Лекарственные препараты

Внутривенное  введение. При таком пути введения лекарственные вещества сразу попадают в системный кровоток, чем объясняется короткий латентный период их действия.

 В вену вводят водные  растворы лекарственных веществ.  Введение в вену большинства  лекарственных веществ следует производить медленно (часто после предварительного разведения препарата раствором натрия хлорида или глюкозы).

 Однако если нужно быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в крови, его вводят быстро, струйно. Внутривенное введение растворов больших объемов осуществляют капельным (инфузионным) способом. В этих случаях используются специальные системы с капельницами, позволяющие регулировать скорость введения. Последняя обычно составляет 20-60 капель в минуту, что соответствует примерно 1-3 мл раствора.

 В небольших количествах  внутривенно можно вводить гипертонические  растворы (например, 10-20 мл 40% раствора  глюкозы). Из-за риска закупорки  сосудов (эмболии) недопустимо  внутривенное введение масляных  растворов, суспензий, водных  растворов с пузырьками газа. Введение в вену средств с раздражающим действием может привести к развитию тромбоза.

 Внутривенный путь  введения обычно используется  при оказании неотложной медицинской  помощи, но может применяться  планово и для курсового лечения  в условиях стационара и амбулаторно.

Внутриартериальное  введение. Введение лекарственного вещества в артерию, кровоснабжающую определенный орган, дает возможность создать в нем высокую концентрацию действующего вещества. Внутриартериально вводят рентгеноконтрастные и противоопухолевые препараты. В некоторых случаях внутриартериально вводят антибиотики.

Интрастернальное введение (введение в грудину). Этот путь введения используют при невозможности внутривенного введения, например, у детей, лиц старческого возраста.

Внутримышечное  введение. Лекарственные вещества обычно вводят в верхне-наружную область ягодичной мышцы. Внутримышечно вводят как липофильные, так и гидрофильные лекарственные вещества. Всасывание гидрофильных лекарственных веществ при внутримышечном введении происходит в основном путем фильтрации через межклеточные промежутки в эндотелии сосудов скелетных мышц. Липофильные лекарственные вещества всасываются в кровь путем пассивной диффузии. Мышечная ткань имеет хорошее кровоснабжение и поэтому всасывание лекарственных веществ в кровь происходит довольно быстро, что позволяет через 5-10 мин создать достаточно высокую концентрацию лекарственного вещества в крови

 Внутримышечно вводят  водные растворы (до 10 мл), а для  обеспечения длительного эффекта  – масляные растворы и суспензии, что задерживает всасывание вещества из места введения в кровь.

Внутримышечно нельзя вводить  гипертонические растворы и раздражающие вещества.

Подкожное введение. При введении под кожу лекарственные вещества (липофильные и гидрофильные) всасываются такими же способами (т.е. путем пассивной диффузии и фильтрации), что и при внутримышечном введении. Однако из подкожной клетчатки лекарственные вещества всасываются несколько медленнее, чем из мышечной ткани, поскольку кровоснабжение подкожной клетчатки менее интенсивно, чем кровоснабжение скелетных мышц.

Подкожно вводят водные растворы и с осторожностью масляные растворы и суспензии. В подкожную клетчатку  имплантируются силиконовые контейнеры; таблетированные стерильные твердые лекарственные формы имплантируются в межлопаточную область. Подкожно нельзя вводить вещества с раздражающим действием и гипертонические растворы.

Внутрибрюшинное введение. Вещества вводят в полость брюшины между ее париетальным и висцеральными листками. Этот путь используется, например, для введения антибиотиков во время операций на брюшной полости.

Введение  под оболочки мозга. Лекарственные вещества можно вводить субарахноидально или субдурально. Таким образом при инфекционных поражениях тканей и оболочек мозга вводят антибиотики, плохо проникающие через гематоэнцефалический барьер. Субарахноидальное введение местных анестетиков используют для спинномозговой анестезии.

 Внутривенное, внутриартериальное, интрастернальное, внутримышечное, подкожное введение и введение под оболочки мозга требуют стерильных лекарственных форм и осуществляются квалифицированным медицинским персоналом.

Ингаляционное введение (от лат. inhalare — вдыхать). Ингаляционно вводят газообразные вещества, пары легко испаряющихся жидкостей, аэрозоли и воздушные взвеси мелкодисперсных твердых веществ. Всасывание лекарственных веществ в кровь с большой поверхности легких происходит очень быстро. Таким образом вводят средства для ингаляционного наркоза.

 Ингаляционное введение (обычно в виде аэрозолей) используют  также для воздействия на слизистую  оболочку и гладкие мышцы дыхательных  путей. Это один из самых  распространенных способов введения  бронхорасширяющих средств и препаратов глюкокортикоидов при бронхиальной астме. В этом случае всасывание веществ в кровь является нежелательным, так как приводит к появлению системных побочных эффектов.

Интраназальное введение. Вещества вводят в полость носа в виде капель или специальных интраназальных спреев. Всасывание происходит со слизистой оболочки полости носа. Таким путем вводят препараты некоторых пептидных гормонов, которые назначают в малых дозах. Например, десмопрессин, аналог антидиуретического гормона задней доли гипофиза, применяют интраназально при несахарном диабете в дозе 10-20 мкг.

Трансдермальное введение. Некоторые липофильные лекарственные вещества в форме дозированных мазей или пластырей (трансдермальные терапевтические системы) наносятся на кожу, всасываются с ее поверхности в кровь (при этом вещества попадают в системный кровоток, минуя печень) и оказывают резорбтивное действие. В последнее время этот путь используют для введения нитроглицерина. С помощью трансдермальных лекарственных форм можно длительно поддерживать постоянную терапевтическую концентрацию лекарственного вещества в крови и таким образом обеспечить продолжительный лечебный эффект. Так, пластыри, содержащие нитроглицерин, оказывают антиангинальное действие (лечебный эффект при стенокардии) в течение 12 ч.

 Возможно введение  ионизированных лекарственных веществ с помощью ионофореза (ионофоретическое введение). Всасывание таких веществ после нанесения их на кожу или слизистые оболочки происходит под воздействием слабого электрического поля.

 Кроме того, лекарственные  вещества наносят на кожу или  слизистые оболочки для получения  местного действия. В таких случаях  используют специальные лекарственные  формы для наружного применения (мази, кремы, растворы для наружного  применения и т.д.). При этом  всасывание лекарственных веществв кровь является нежелательным.

 Лекарственные вещества  можно вводить также в полость  плевры (противотуберкулезные средства), в полость суставной сумки  (введение гидрокортизона при  ревматоидном артрите), в тело  и в просвет органа (например, введение окситоцина в шейку и тело матки для остановки послеродовых кровотечений).

 После поступления  в системный кровоток лекарственные вещества распределяются в различные органы и ткани. Характер распределения лекарственных веществ во многом определяется их способностью растворяться в воде или липидах (т.е. их относительной гидрофильностью или липофильностью), а также интенсивностью регионарного кровотока.

 Гидрофильные полярные  вещества распределяются в организме  неравномерно. Большинство гидрофильных  лекарственных веществ не проникают в клетки и распределяются в основном в плазме крови и интерстициальной жидкости. В интерстициальную жидкость они попадают через межклеточные промежутки в эндотелии сосудов. В эндотелии капилляров мозга межклеточные промежутки отсутствуют - эндотелиальные клетки плотно прилегают друг к другу (между клетками имеются так называемые плотные контакты). Такой непрерывный слой эндотелиальных клеток образует гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), препятствующий распределению гидрофильных полярных веществ (в том числе ионизированных молекул) в ткани мозга. Определенную барьерную функцию выполняют, по-видимому, и клетки глии. Через этот барьер немногие гидрофильные лекарственные вещества (например, леводопа) проникают только с помощью активного транспорта.

 Однако есть участки  мозга, не защищенные гематоэнцефалическим  барьером. Триггерная зона рвотного  центра доступна для действия  веществ, не проникающих через ГЭБ, таких как антагонист дофаминовых рецепторов домперидон. Это позволяет использовать домперидон в качестве противорвотного средства, не оказывающего влияния на другие структуры мозга. Кроме того, при воспалении мозговых оболочек гематоэнцефалический барьер становится более проницаемым для гидрофильных лекарственных веществ (это позволяет вводить внутривенно натриевую соль бензилпенициллина для лечения бактериального менингита).

 Кроме ГЭБ, в организме  есть другие гистогематические  барьеры (т.е. барьеры, отделяющие  кровь от тканей), которые являются  препятствием для распределения  гидрофильных лекарственных веществ. К ним относятся гематоофтальмический барьер, не пропускающий гидрофильные полярные лекарственные вещества в ткани глаза, гематотестикулярный и плацентарный барьеры. Плацентарный барьер во время беременности препятствует проникновению некоторых гидрофильных полярных лекарственных веществ из организма матери в организм плода.

 Относительно равномерно  распределяются в организме липофильные неполярные вещества. Они проникают путем пассивной диффузии через мембраны клеток и распределяются как во внеклеточной, так и во внутриклеточной жидкостях организма. Липофильные лекарственные вещества проходят через все гистогематические барьеры, в частности, диффундируют непосредственно через мембраны эндотелиальных клеток капилляров в ткани мозга. Липофильные лекарственные вещества легко проходят через плацентарный барьер. Многие лекарственные средства могут оказывать нежелательное действие на плод и поэтому прием препаратов беременными женщинами должен находиться под строгим врачебным контролем.

 Влияние на распределение  лекарственных веществ оказывает также интенсивность кровоснабжения органов и тканей. Лекарственные вещества распределяются быстрее в хорошо перфузируемые органы, т.е. органы с интенсивным кровоснабжением, такие как сердце, печень, почки и достаточно медленно — в ткани с относительно плохим кровоснабжением – подкожную клетчатку, жировую и костную ткань.

При распределении в организме  некоторые лекарственные вещества частично могут задерживаться и накапливаться в различных тканях. Происходит это в основном вследствие обратимого связывания лекарственных веществ с белками, фосфолипидами и нуклеопротеинами клеток. Этот процесс носит название депонирование. Концентрация вещества в месте его депонирования (в депо) может быть достаточно высокой. Из депо вещество постепенно высвобождается в кровь и распределяется по другим органам и тканям, в том числе достигая места своего действия. Депонирование может привести к удлинению (пролонгированию) действия препарата или возникновению эффекта последействия. Так происходит при введении средства для внутривенного наркоза, — тиопентала-натрия, высоколипофильного соединения, которое накапливается в жировой ткани. Препарат вызывает непродолжительный наркоз (порядка 15 мин), после прекращения которого наступает посленаркозный сон (в течение 2-3 ч), связанный с высвобождением тиопентала из депо.

 Депонирование лекарственных веществ в некоторых тканях может привести к развитию побочных эффектов. Например, тетрациклины связываются с кальцием и накапливаются в костной ткани. При этом они могут нарушать развитие скелета у маленьких детей. По этой же причине эти препараты не должны назначаться беременным женщинам.

 Многие лекарственные вещества связываются с белками плазмы крови. Слабокислые соединения (нестероидные противовоспалительные средства, сульфаниламиды) связываются в основном с альбуминами (самой большой фракцией белков плазмы), а слабые основания - с α1-кислым гликопротеином и некоторыми другими белками плазмы крови. Связывание лекарственных веществ с плазменными белками – обратимый процесс, который может быть представлен следующим образом:

 ЛВ + белок <=> комплекс ЛВ-белок.

 Комплексы вещество-белок не проникают через мембраны клеток и через межклеточные промежутки в эндотелии сосудов (не фильтруются они и в капиллярах почечных клубочков) и поэтому являются своеобразным резервуаром или депо данного вещества в крови.

 Связанное с белками  лекарственное вещество не проявляет фармакологической активности. Но поскольку это связывание обратимо, часть вещества постоянно высвобождается из комплекса с белком (происходит это при снижении концентрации свободного вещества в плазме крови) и оказывает фармакологическое действие.

 Связывание лекарственных веществ с белками плазмы крови не является специфичным. Разные лекарственные вещества могут связываться с одними и теми же белками с достаточно высоким аффинитетом, при этом они конкурируют за места связывания на белковых молекулах и могут вытеснять друг друга. При этом большое значение имеет степень связывания веществ с белками при их терапевтических концентрациях в крови. Так, например, толбутамид (гипогликемическое средство, применяемое при сахарном диабете) приблизительно на 96% связывается с белками плазмы крови (при этом в свободном, а, следовательно, в активном состоянии в крови находится только около 5% вещества). При одновременном назначении сульфаниламидов, которые в терапевтических концентрациях связываются со значительной фракцией белков плазмы крови, происходит быстрое вытеснение толбутамида из мест связывания. Это приводит к повышению концентрации свободного толбутамида крови. Результатом, как правило, является чрезмерное гипогликемическое действие препарата, а также более быстрое прекращение его эффекта, так как одновременно ускоряется биотрансформация и выведение из организма несвязанного с белками вещества. Особую опасность представляет одновременное назначение сульфаниламидов и антикоагулянта варфарина, который связывается с белками плазмы крови на 99%. Быстрое повышение концентрации свободного варфарина (препарата с малой широтой терапевтического действия) приводит к резкому снижению свертываемости крови и кровотечениям.