Лечение наследственных заболеваний

3. Генеалогический и генетический  анализ.

Сбор данных начинается с  пробанда - человека, родословную которого нужно

составить. Братья и сестра его называются  сибсы.

Для составления родословной применяют условные обозначения и делают графические изображения

2. Близнецовый метод

Двойни встречаются 1/84 новорожденных, 1/3 из них – монозиготные (однояйцовые – близнецы), остальные - дизиготные (двуяйцовые – двойняшки).

Сходные признаки у близнецов называются – конкордантными.

Метод используется для оценки степени влияния наследственности и среды на развитие признаков. Поскольку у монозиготных близнецов генотип одинаков, то различия появляются в результате влияния среды обитания (Н – менее 0,5). Этот метод позволил установить наследственно-предрасположенные болезни: туберкулез, шизофрению, умственную отсталость, сахарный диабет и др.

3. Дерматоглифический метод

В генетике используются разделы:  дактилоскопия, пальмоскопия и плантоскопия.

Различают 4 типа узоров:                

А – дуги (6%), L – петли (60%),       

W -  завитки (30%),  S - рисунок  (4%)

По линиям рук можно установить более 100 наследственных болезней.

4. Цитогенетический метод

В 1956 г. швед. ученые Д. Тийо и А Левин разработали метод культивирования человеческих лейкоцитов и останавливать их деление в стадии метафазы с помощью колхицина. Это позволило  точно изучить кариотип человека. У человека 23 пары хромосом и 24 группы сцепления (22 в аутосомах и две в половых – ХХ и ХУ).          Аутосомные хромосомы делятся на 7 групп (номера идут от крупных к мелким): А, В, С – крупные; D, E – средние и F, G – мелкие. Половые хромосомы самые крупные. Многие гены в Х-хромосоме не имеют гомологичного участка в У-хромосоме.

Цитогенетический метод позволяет установить хромосомные болезни человека (моносомии, трисомии, делеции и др.) [2]

 

 

ЛЕЧЕНИЕ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

 

Симптоматическое лечение

 

Хотя неспецифическое лечение не является главным, оно фактически используется всегда, в том числе при лечении пациентов с наследственными болезнями. Симптоматическое лечение применяется при всех наследственных болезнях, даже если врач располагает методами патогенетической терапии. Для многих форм наследственной патологии симптоматическое лечение является единственным.

Лекарственная симптоматическая терапия разнообразна и зависит от формы наследственных болезней. Одним из древних примеров симптоматической терапии, сохранившейся до наших дней, является применение колхицина при острых приступах подагрического артрита. Такое лечение использовали еще греки в античном периоде. Другими примерами симптоматического лечения могут быть применение анальгетиков при наследственных формах мигрени, специфических транквилизаторов при психических проявлениях наследственных болезней, противосудорожных препаратов при судорожных симптомах и т.д. Успехи этого раздела терапии связаны с прогрессом фармакологии, обеспечивающим все более широкий выбор лекарств. Вместе с тем расшифровка патогенеза каждой болезни позволяет понять причину возникновения симптома, а на этой основе становится возможной более тонкая лекарственная коррекция симптомов, если первичная патогенетическая терапия еще невозможна. В качестве примера можно привести общую схему многокомпонентного симптоматического лечения муковисцидоза. Первичное звено патогенеза (нарушение транспорта ионов натрия и хлора) скорригировать при этом заболевании еще не удается.

1. В связи с тем, что  у больных выделяется много  хлорида натрия с потом, детям с муковисцидозом в жарком сухом климате рекомендуется дополнительно добавлять поваренную соль в пищу. В противном случае иногда может наступить коллапс с тепловым ударом.

2. Недостаточность функции  поджелудочной железы у больных (рано или поздно это наступает) восполняется препаратами сухих  экстрактов поджелудочной железы  животных или ферментов в капсулах (панкреатин, панзинорм, фестал) и желчегонных средств. При клинических признаках нарушения функции печени проводится курс соответствующей терапии (эссенциале, метионин, холин и др.).

3. Наиболее серьезными  и трудными для лечения являются  нарушения дыхательных путей. Закупорка  просветов малых бронхов густой  слизью обусловливает развитие  инфекции в легочной ткани. На  закупорку бронхов и инфекцию  направлена симптоматическая (почти  патогенетическая) терапия. Для уменьшения  обструкции применяют бронхоспазмолитические и отхаркивающие смеси (изопреналин, эуфиллин, атропин, эфедрин и др.), препараты муколитического действия (в основном тиолы - мукосольвин, местабон). Способ введения препарата (в ингаляциях, внутрь, внутримышечно) зависит от выраженности клинической картины. Применяют лекарства, уменьшающие внутриклеточную продукцию слизи, например мукодин (карбоксиметилцистеин).

4. Лечение воспалительных  осложнений в легких при муковисцидозе представляет трудную задачу, поскольку эти осложнения обусловлены несколькими видами бактерий, а иногда и грибов. С этой целью проводят интенсивную микробиологически контролируемую антибиотикотерапию (уреидоденициллин, цефалоспорины третьего поколения и др.), а также лечение фторхинолонами для борьбы с синегнойной инфекцией. Антибиотики выбирают в зависимости от чувствительности микрофлоры. Наибольший эффект дает введение антибиотиков в ингаляциях и парентерально.

Как видно на примере лекарственного лечения муковисцидоза, многосимптомные болезни требуют применения нескольких фармакокинетически совместимых лекарств.

Симптоматическое лечение бывает не только лекарственным. Многие виды физических методов лечения (климатотерапия, бальнеолечение, разные виды электротерапии, теплолечение) применяются при наследственных болезнях нервной системы, наследственных болезнях обмена веществ, заболеваниях скелета. После таких курсов лечения больные чувствуют себя намного лучше, продолжительность их жизни увеличивается.

Практически нет таких наследственных болезней, при которых не было бы показано физиотерапевтическое лечение. Например, лекарственное лечение муковисцидоза постоянно подкрепляется многообразными физиотерапевтическими процедурами (ингаляции, массаж и др.).

К симптоматическому можно отнести рентгенорадиологическое лечение при наследственно обусловленных опухолях до и после хирургического вмешательства.

Возможности симптоматического лечения при многих болезнях еще далеко не исчерпаны, особенно это касается лекарственной и диетической терапии.

Следует подчеркнуть, что симптоматическое лечение будет использоваться в большом объеме и в будущем наряду с самым совершенным патогенетическим или даже этиотропным лечением наследственных болезней.

 

Патогенетическое лечение

 

Лечение любых болезней путем вмешательства в патогенез всегда эффективнее, чем симптоматическое лечение. При наследственных болезнях патогенетические методы также наиболее обоснованны, хотя и не противопоставляются симптоматическому лечению. По мере изучения патогенеза каждой болезни появляются различные возможности вмешательства в этот процесс, в течение болезни или в выздоровление. Клиническая медицина развивалась на основе теоретических представлений о патологических процессах. Таким же путем идет клиническая генетика в разработке методов лечения.

Для патогенетического лечения наследственных болезней в последние годы применяют принципиально новые подходы, основанные на достижениях молекулярной и биохимической генетики.

Расшифрованных нарушенных звеньев обмена, всех биохимических механизмов, по которым развивается наследственно обусловленный патологический процесс, - от аномального генного продукта до клинической картины болезни. Естественно, что на этой основе можно целенаправленно вмешиваться в патогенез болезни, а такое лечение фактически равнозначно этиотропному. Первопричина, т.е. мутантный ген, хотя и не устраняется, но цепь патологического процесса прерывается и патологический фенотип (болезнь) не развивается, т.е. происходит нормокопирование.

Патогенетическое лечение должно расширяться по мере прогресса генетики развития. Пока ее вклад в разработку методов лечения наследственной патологии незначителен, хотя успехи последних лет не вызывают сомнений. В настоящее время лечение основано на коррекции отдельных нарушенных звеньев, но более эффективно было бы вмешиваться в патологический процесс на уровне системных реакций.

При патогенетических подходах к лечению наследственных болезней исходят из того, что у больных либо образуется аномальный белок (фермент), либо нормального белка вырабатывается недостаточно (до полного отсутствия). За этими событиями следуют изменения цепи превращения субстрата или его продукта. Знание этих принципов и конкретных путей реализации действия гена помогает правильно разрабатывать схемы лечения и даже терапевтическую стратегию. Это особенно четко можно проследить на примере наследственных болезней обмена веществ.

В обобщенном (может быть, немного упрощенном) виде возможные подходы к лечению наследственных болезней обмена веществ представлены на рис. 9.1. Видно, что для различных болезней могут быть разные пути коррекции. Для одной и той же болезни можно использовать вмешательства в разных звеньях и на различных этапах развития патологического процесса.

В целом патогенетические подходы к лечению наследственных болезней в зависимости от уровня биохимического дефекта можно представить следующим образом. Лечение схематично сводится к возмещению или выведению чего-либо. Если ген не работает, то необходимо возместить его продукт; если ген производит не то, что нужно, и образуются токсичные продукты, то необходимы удаление таких продуктов и возмещение основной функции; если ген производит слишком много продукта, то его избыток удаляют.

 

 

 

Коррекция обмена на уровне субстрата

 

Такое вмешательство - одна из наиболее частых форм лечения наследственных болезней. Коррекцию можно обеспечить разными путями, примеры которых приведены ниже. Субстратом в данном случае (см. рис. 9.1) называется тот компонент пищи, который подвергается метаболизму с помощью генетически детерминируемого фермента (например, фенилаланин, галактоза), а при наследственной болезни он является участником патологической реакции.

 

Коррекция обмена на уровне продукта гена

 

Этот подход применяется уже давно, поскольку во многих случаях в клинической медицине для некоторых болезней была установлена патогенетически ключевая роль отсутствия некоторых веществ (инсулин, гормоны роста, антигемофильный глобулин и др.).

 

Коррекция обмена на уровне ферментов

 

Многоступенчатый путь превращения субстрата в процессе обмена осуществляется с помощью соответствующих ферментов. Большая группа наследственных болезней обусловлена мутациями в генах, детерминирующих синтез ферментов (энзимопатии). Вмешательство в развитие болезни (коррекция) на уровне фермента является примером патогенетического лечения первичных этапов, т.е. приближающегося к этиотропному лечению. Этот вид лечения применяется для коррекции наследственных болезней обмена веществ, при которых известен функционально аномальный фермент. Для такого лечения можно вводить кофактор или индуцировать (угнетать) синтез фермента с помощью лекарств либо возмещать недостаток фермента.

Хирургическое лечение

 

Хирургическое лечение наследственных болезней занимает существенное место в системе медицинской помощи больным. Это связано с тем, что, во-первых, многие формы наследственной патологии сопровождаются морфогенетическими отклонениями, включая пороки развития. Во-вторых, расширение возможностей хирургической техники сделало доступными многие трудные операции. В-третьих, реанимация и интенсивная терапия сохраняют жизнь новорожденным с наследственными болезнями, а такие пациенты нуждаются в последующей хирургической помощи.

Хирургическая помощь больным с наследственной патологией в общем виде включает удаление, коррекцию, трансплантацию. Операции часто направлены на устранение симптомов болезни. Однако в некоторых случаях хирургическая помощь выходит за рамки симптоматического лечения, приближаясь по эффекту к патогенетическому лечению. Например, для изменения пути патологического превращения субстратов патологических реакций можно использовать хирургическое шунтирование. При гликогенозах I и III типов делают анастомоз между воротной и нижней полой венами. Это позволяет части глюкозы после всасывания в кишечнике обходить печень и не откладываться в ней в виде гликогена. Аналогичный обходной путь предложен при семейной гиперхолестеринемии (тип IIа) - анастомоз между тощей и подвздошной кишками. Это приводит к снижению всасывания холестерина.

Примерами общехирургических видов лечения могут быть операция по поводу наследственного полипоза толстой кишки (ее удаление), спленэктомия при гемоглобинопатиях, удаление глаза при ретинобластоме, почки при опухоли Вильмса и др. В ряде случаев хирургическое лечение является частью комплексной терапии. Например, при муковисцидозе возможен меконеальный илеус у новорожденных, в процессе развития болезни встречается пневмоторакс. И то и другое устраняется хирургическим путем.