Изменение Суточного профиля артериального давления в исследуемых группах на фоне лечения

 

Оглавление

 

         Введение…………………………………………………………………3

Глава 1. Обзор литературы…………………………………………....5

1.2 Сосудистый эндотелий и его дисфункция. Значение в патогенезе артериальной гипертонии…………………………………………………….5

         1.2 Оксидативный стресс, его влияние на функцию эндотелия…….12

         1.3 Методы коррекции эндотелиальной дисфункции……………….16

1.4 Классификация b-адреноблокаторов…………………………….17

Глава 2. Материалы и методы исследования………………………..20

          2.1. Характеристика больных, включенных в исследование………20

2.2 Характеристика лекарственной терапии…………………………21

2.3 Методы обследования………………………………………….….22

Глава 3. Результаты исследования……………………………………26

3.1 Параметры эндотелийзависимой  вазодилатации плечевой артерии

на фоне лечения………………………………………………………...26

          3.2 Изменение показателей перекисного окисления липидов у  

         обследованных больных…………………………………………………29

3.3 Изменение Суточного профиля  артериального давления в 

исследуемых группах на фоне лечения………………………………30

Заключение……………………………………………………………..37

Список литературы…………………………………………………….39

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение

Эффективная коррекция артериальной гипертензии - наиболее актуальная задача современного здравоохранения в  Российской Федерации и во всем мире. Высокое артериальное давление (АД), в настоящее время, является самым распространенным модифицируемым фактором риска, влияющим на величину сердечно–сосудистой смертности. Эпидемиологическая ситуация в России характеризуется широкой распространенностью гипертонической болезни, высоким уровнем инвалидности и смертности, «омоложением» заболевания. Обращает на себя внимание низкая эффективность лечения артериальной гипертонии: малая доля лиц с целевыми цифрами АД, высокая частота поражения органов-мишеней и развития ассоциированных клинических состояний [1, 18, 19]. Сложившаяся ситуация требует поиска новых подходов к лечению артериальной гипертонии.

Ключевую роль в патогенезе прогрессирования гипертонической болезни, поражения  органов-мишеней и развитии осложнений играет ремоделирование сердца и сосудов. Существенное значение в начальной стадии ремоделирования имеет функциональное изменение сосудов, обусловленное эндотелиальной дисфункцией, характеризующейся дисбалансом между синтезом вазопрессорных и вазодилатирующих субстанций, снижением биодоступности последних, в частности, эндотелийзависимого фактора релаксации - оксида азота, играющего ведущую роль в реализации вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия. При этом происходит нарушение эндотелийзависимой дилатации сосудов, усиление процессов пролиферации с развитием ремоделирования сосудистой стенки и формированием ангиопатий. Кроме того, дисфункция сосудистого эндотелия существенно снижает эффективность гипотензивной терапии, усугубляет нарушение периферической и центральной гемодинамики, что является ключевым фактором формирования гипертонического сердца, включающего гипертрофию миокарда левого желудочка, его диастолическую и систолическую дисфункцию. В связи с этим, в настоящее время, коррекция дисфункции эндотелия считается важнейшей задачей лечения гипертонической болезни [5, 8, 15, 24].

Большое значение в развитии эндотелиальной дисфункции и последующего ремоделирования  сердечно-сосудистой системы имеют  процессы свободнорадикального окисления (СРО). Усиление СРО приводит  к инактивации оксида азота, подавлению экспрессии эндотелиальной NO-синтазы, развитию вазоконстрикции, усилению адгезивных свойств эндотелия, апоптозу эндотелиальных клеток [8, 11, 16, 28, 31, 33].

Среди препаратов, используемых в современной кардиологической практике с целью коррекции АД, одно из ведущих мест занимают β-адреноблокаторы. Рассмотрим влияние β-адреноблокаторов на сосудистый эндотелий.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Сосудистый эндотелий и его дисфункция. Значение в патогенезе артериальной гипертонии

Согласно современным представлениям, эндотелий представляет собой монослой клеток, выстилающий внутреннюю поверхность сосудов, который является аутокринным, паракринным и эндокринным органом с многочисленными регуляторными функциями. Общая масса эндотелия у человека колеблется в пределах 1600–1900 г, что больше массы печени. Эндотелий участвует в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосудистую стенку, синтеза факторов воспаления и их ингибиторов, осуществляет барьерные функции [1]. Барьерная функция эндотелия в организме сводится к поддержанию гомеостаза путем регуляции равновесного состояния противоположных процессов: тонуса сосудов (вазодилатация/вазоконстрикция), анатомического строения сосудов (ремоделирование/ингибирование факторов пролиферации), гемостаза (синтез и ингибирование факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов), местного воспаления (выработка про– и противовоспалительных факторов). Таким образом, эндотелий регулирует не только тонус сосудов, но и другие важные функции. 

Существенную роль в патогенезе гипертонической болезни играет дисфункция сосудистого эндотелия. Впервые значение эндотелиальной дисфункции в развитии артериальной гипертензии  было показано Konishi в 1983 году, который выявил нарушение эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) при гипертонической болезни [32]. В настоящее время ведущая роль дисфункции эндотелия в развитии артериальной гипертензии и ее осложнений не вызывает сомнения, а нормализация АД без коррекции эндотелиальной дисфункции не может характеризовать проведенную гипотензивную терапию, как адекватную современным требованиям [10, 15, 22, 34].

Можно привести несколько определений эндотелиальной дисфункции.

Эндотелиальная дисфункция – это снижение синтеза вазодилатирующих субстанций, увеличение продукции и/или повышение чувствительности гладкомышечных клеток сосудов к действию вазоконстрикторных субстанций, а также развитие резистентности к эндотелийзависимым вазодилататорам [20, 35].

Дисфункция эндотелия – дисбаланс  между продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных, антипролиферативных  факторов с одной стороны и  вазоконстриктивных, протромботических, пролиферативных факторов, с другой стороны [5, 15, 29].

Дисфункция эндотелия характеризуется ненормальной (нарушенной) эндотелийзависимой релаксацией сосудов (нарушенной способностью расширяться и обеспечивать увеличение кровотока) и повышенной адгезивностью (способностью привлекать элементы крови) эндотелиальной выстилки сосуда [8].

О влиянии эндотелия сосудистой стенки на тонус сосудов впервые  было указано Furchgott и Zawadzki в 1980 году. Авторами была показана реакция кровеносного сосуда, находящегося в состоянии сокращения после введения норадреналина, на ацетилхолин. Вазодилатация в ответ на введение ацетилхолина отмечалась лишь при наличии сосудистого эндотелия. Если эндотелий отсутствовал, вазодилатации не наблюдалась, либо отмечалась вазоконстрикция. Был сделан вывод о наличии эндотелийзависимого фактора релаксации. Его химическая природа, при этом, установлена не была. Сосудистый эндотелий авторы определили как «сердечно-сосудистый эндокринный орган, осуществляющий связь в критических ситуациях между кровью и тканями» [10, 25, 30].

В 1987 году Moncada установил, что эндотелийзависимым фактором релаксации является оксид азота, играющий важнейшую роль в регуляции сосудистого тонуса [21].

Согласно современным представлениям эндотелий сосудистой стенки является мощным эндокринным органом. Масса  сосудистого эндотелия составляет 1600-1900 г. Эндотелиальные клетки выполняют одновременно сенсорные и эффекторные функции. Стимулирующими сигналами для клеток эндотелия являются: изменение скорости, давления и объема кровотока, тромбоцитарные медиаторы, циркулирующие гормоны, медиаторы воспаления. В ответ на активирующее воздействие эндотелиальными клетками вырабатывается большое количество биологически активных веществ, обуславливающих многочисленные функции сосудистого эндотелия [15, 14, 25].

Наиболее важными функциями  эндотелия сосудистой стенки являются: регуляция тонуса сосудов, участие в процессах гемостаза, воздействие на сосудистую проницаемость, влияние на процессы пролиферации гладкомышечных клеток и ремоделирования сосудов, регуляция адгезивной активности форменных элементов крови, участие в процессах воспаления, иммунная функция, ферментативная активность [5, 14, 23, 25].

Нарушение функций сосудистого  эндотелия обуславливает соответствующие  проявления эндотелиальной дисфункции: снижение ЭЗВД, гиперкоагуляцию, повышенное тромбообразование, увеличение сосудистой проницаемости и миграцию липопротеидов под интиму сосудов, пролиферацию гладкомышечных клеток и ремоделирование сосудов [23].

Важной функцией эндотелия является синтез вазоактивных веществ. К вазодилатирующим факторам относятся следующие [2, 21, 26].

Эндотелийзависимый фактор релаксации - оксид азота - играет ведущую роль в реализации эндотелием сосудистой стеки своих функций.

Эндотелиальный фактор гиперполяризации вызывает раскрытие калиевых и, возможно, кальциевых каналов. Секреция фактора осуществляется не постоянно, а активируется при воздействии ацетилхолина, брадикинина, тромбина, гистамина, субстанции P, аденозинтрифосфата (АТФ). Роль эндотелиального фактора гиперполяризации возрастает при уменьшении секреции оксида азота.

Простациклин - продукт метаболизма  арахидоновой кислоты. Простациклин секретируется  в эндотелии, срединной и наружной стенке сосуда, воздействует на аденилатциклазу, увеличивая образование циклического аденозинмонофосфата, что способствует вазодилатации и подавлению агрегации тромбоцитов.

Натрийуретический пептид С-типа выделяется эндотелием и клетками крови, вызывает релаксацию сосудов, подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток.

Адреномедуллин секретируется  эндотелием сосудистой стенки, мозговым веществом надпочечников, гипоталамусом. Адреномедуллин воздействует на аденилатциклазу.

Клетки эндотелия выделяют также  брадикинин и гистамин.

Сосудосуживающими эндотелиальными  вазоактивными факторами являются эндотелин-I (стимулирует сокращение гладкомышечных клетки, способствует пролиферации гладкомышечных и эндотелиальных клеток, вызывает образование адгезивных молекул), тромбоксан А2, простагландины Н2 и G2, эндоперекиси, супероксиданион [2, 21, 23, 35].

Особую роль в регуляции сосудистого  тонуса играет оксид азота. Оксид азота является самым мощным эндогенным вазодилататором. Воздействуя на гуанилатциклазу, оксид азота увеличивает образование циклического гуанидинмонофосфата, накопление которого обуславливает релаксацию сосудов [5, 10, 12].

Кроме вазодилатирующего эффекта выявлены иные многочисленные функции оксида азота. Оксид азота подавляет пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, синтез ими коллагена, предотвращая ремоделирование сосудов, обеспечивая ангиопротективный эффект. Выявлены мощные антиоксидантные свойства оксида азота [5]. Он подавляет адгезию тромбоцитов, их активацию и агрегацию, активируя тканевой активатор плазминогена, снижает адгезию лейкоцитов к эндотелию, подавляет миграцию моноцитов через эндотелий. Оксид азота обеспечивает нормальную проницаемость эндотелия, обладает антиатеросклеротическим свойствами, влияет на адренергическую и холинергическую регуляцию сердечной деятельности, оказывает прямое отрицательное инотропное действие на миокард, имеет противовоспалительные свойства, снижает потребление тканями кислорода, тормозит апоптоз, обладает цитопротективными свойствами, стимулирует синтез ряда биологически активных веществ [4, 5, 6, 17, 30].

Оксид азота синтезируется из L-аргинина NO-синтазой. При этом происходит окисление терминального атома азота гуанидина в L-аргинине. Существуют три изоформы NO-синтазы: нейрональная, эндотелиальная (указанные формы являются стационарными или конститутивными, обладающими стабильной активностью) и индуцибильная, макрофагальная, активность которой регулируется, преимущественно, цитокинами. Посредством нейрональной и эндотелиальной изоформ непрерывно происходит секреция оксида азота, при этом основное значение в регуляции сосудистого тонуса и функции сердечно-сосудистой системы в целом играет эндотелиальная NO-синтаза. Конституциональные NO-синтазы являются кальцийзависимыми. Их активность усиливается при повышении концентрации внутриклеточного кальция, обусловленном воздействием таких факторов как ацетилхолин, брадикинин, ангиотензин-II, тромбин, АТФ, серотонин. Наиболее важными факторами, стимулирующими активность эндотелиальной NO-синтазы, являются изменение концентрации кислорода и скорости кровотока (напряжения сдвига-смещения крови) [12, 32,35].

Активность макрофагальной NO-синтазы от концентрации кальция не зависит. Ее синтез индуцируется цитокинами, экзо- и эндотоксинами, свободными радикалами. Оксид азота, при этом, синтезируется в значительно больших количествах, чем под воздействием стационарных NO-синтаз, что играет важную роль в развитии воспалительных реакций и патогенезе шока. Существенное значение в указанных процессах имеет образуемый при взаимодействии оксида азота с кислородными радикалами пероксинитрит.

Оксид азота – неустойчивая молекула, период ее жизни составляет несколько секунд. Вместе с тем, оксид азота может быть депонирован в эндотелии и гладкомышечных клетках в виде химических комплексов. Депо связывает избыток оксида азота, предотвращая токсическое воздействие, и является его источником в случае дефицита

Изменение активности эндогенного  оксида азота играет ключевую роль в генезе эндотелиальной дисфункции. Основными причинами дисфункции эндотелия являются следующие [3, 17]:

1. Нарушение биодоступности оксида  азота, как результат подавления  экспрессии эндотелиальной NO-синтазы и уменьшения синтеза оксида азота, снижения плотности рецепторов на поверхности эндотелиоцитов, повышенной деградации оксида азота.

2. Повышение синтеза эндотелийзависимых  вазоконстрикторов, прежде всего,  эндотелина-I.

3. Изменение реакции стенки сосудов на эндотелийзависимые вазоактивные вещества.

4. Высокая активность ангиотензинпревращающего  фермента на поверхности клеток  эндотелия, увеличение синтеза  ангиотензина-II и ускоренная деградации брадикинина.