Гипертоническая болезнь

Бета-адреноблокаторы

Бета-адреноблокаторы - препараты, которые блокируют β-адренергические рецепторы.

β₁-адренорецепторы расположены в сердце, жировой ткани и ренинсекретирующих клетках юкстагломерулярного аппарата нефронов почек. При их возбуждении происходит усиление и учащение сокращений сердца, облегчение атриовентрикулярной проводимости, повышение автоматизма сердечной мышцы. В жировой ткани происходит липолиз триглицеридов, что приводит к повышению свободных жирных кислот в крови. В почках стимулируется синтез ренина и повышается его секреция в кровь, что приводит к выработке ангиотензина II, повышению тонуса сосудов и артериального давления.

β₂-адренорецепторы находятся в бронхах, скелетных мышцах, матке, сердце, сосудах, ЦНС и других органах. Стимуляция их приводит к расширению бронхов и улучшению бронхиальной проходимости, гликогенолизу в скелетных мышцах и повышению силы мышечного сокращения (а в больших дозах — к тремору), гликогенолизу в печени и увеличению содержания глюкозы в крови, снижению тонуса матки, что повышает вынашивание беременности. В сердце возбуждение β₂-адренорецепторов приводит к учащению сокращений и тахикардии. Подобное очень часто наблюдается при вдыхании β₂-адреномиметиков в виде дозированных аэрозолей для снятия приступа удушья при бронхиальной астме. В сосудах β₂-адренорецепторы ответственны за расслабление тонуса и снижение артериального давления. При стимуляции β₂-адренорецепторов в ЦНС возникает возбуждение и тремор.

Классификация:

β₁, и β₂ - адреноблокаторы – пропранолол, тимолол, надолол

β₁ - адреноблокаторы – метопролол, атенолол, бисопролол.

β₂ - адреноблокаторы – пиндолол, бопиндолол.

Фармакодинамика:

Блокада β-рецепторов уменьшает активность аденилатциклазы, вследствие чего снижается концентрация внутриклеточного кальция, клетка становится менее возбудимой.

Бета-адреноблокаторы конкурируют  с катехоламинами за бета-адренорецепторы: в результате снижаются частота сердечных сокращений и сердечный выброс.

Побочные эффекты:

Обусловленные блокадой β₂-адренорецепторов: бронхоспазм, расстройства функции переферических сосудов, ухудшене церебрального кровотока

Обусловленные блокадой β₁-адренорецепторов: атриовентрикулярная блокада

Обусловленные блокадой β₁, и β₂-адренорецепторов: бессоница, тревожные сны,галлюцинации, импотенция.

Антагонисты кальция

Антагонисты кальция (средства, блокирующие кальциевые каналы L-типа; блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК)) — гетерогенная группа лекарственных средств, имеющих одинаковый механизм действия, но различающихся по ряду свойств, в том числе по фармакокинетике, тканевой селективности, влиянию на частоту сердечных сокращений.

Классификация:

• фенилалкиламины (верапамил, галлопамил)
• бензотиазепины (дилтиазем, клентиазем)
• 1,4-дигидропиридины (нифедипин, нитрендипин, исрадипин, никардипин, нимодипин, амлодипин, лацидипин, фелодипин)
• дифенилпиперазины (циннаризин, флунаризин)
• диариламинопропиламины (бепридил)

С практической точки зрения (в зависимости от влияния на тонус  симпатической нервной системы  и частоту сердечных сокращений), антагонисты кальция делят на две подгруппы:

• рефлекторно увеличивающие частоту сердечных сокращений (производные дигидропиридина) и
• рефлекторно уменьшающие частоту сердечных сокращений (верапамил и дилтиазем) — по действию во многом сходны с бета-адреноблокаторами.

Механизм действия:

Основной механизм действия антагонистов кальция заключается  в том, что они тормозят проникновение  ионов кальция из межклеточного  пространства в мышечные клетки сердца и сосудов через медленные  кальциевые каналы L-типа. Снижая концентрацию ионов Ca2+ в кардиомиоцитах и клетках гладкой мускулатуры сосудов, они расширяют коронарные артерии и периферические артерии и артериолы, оказывают выраженное сосудорасширяющее действие.

Побочные эффекты:

Тошнота,понос.

Влияние на сосуды: головная боль, головокружение, сердцебиение, отеки  стоп.

Влияние на сердце: снижение проводимости и ССС, брадикардия.

Альфа-адреноблокаторы

Альфа-адреноблокаторы блокируют альфа-адренорецепторы.

α₁ — локализуются в артериолах, стимуляция приводит к спазму артериол, повышению давления, снижению сосудистой проницаемости и уменьшению эксудативного воспаления.

α₂ — главным образом пресинаптические рецепторы, являются «петлёй обратной отрицательной связи» для адренэргической системы, их стимуляция ведёт к снижению артериального давления.

Классификация альфа-адреноблокаторов:

α₁ и α₂-адреноблокаторы- фентоламин, тропафен.

α₁- адреноблокаторы – прозазан, доксазозин, тамсулозин, теразозин.

Альфа-адреноблокаторы безопасно и эффективно снижают артериальное давление и являются средствами выбора при гипертрофии предстательной железы. Возможными показаниями к их назначению считают нарушение толерантности к глюкозе и дислипидемию. Относительное противопоказание — ортостатическая гипотония, поэтому у пожилых пациентов альфа-адреноблокаторы следует применять с осторожностью под контролем артериального давления в положении стоя. 
Селективные альфа- 1-адреноблокаторы заняли 1 место неселективных альфа-адреноблокаторов в лечении гипертонической болезни. Механизм действия альфа-1-адреноблокаторов заключается в блокировании постсинаптических альфа-адренорецепторов, что приводит к артериальной и венозной вазодилатации.

Побочные эффекты:

Альфа-1-адреноблокаторов включают «эффект первой дозы» (более значительное снижение артериального давления после первой дозы препарата по сравнению с последующими дозами), кроме того, они могут вызывать обмороки, ортостатическую гипотонию, головокружение, головную боль и сонливость. В большинстве случаев эти эффекты носят преходящий характер и лечения не требуют. Альфа-1-адреноблокаторы благоприятно влияют на липидный обмен: понижают уровень общего холестерина и триглицеридов и повышают уровень липопротейдов высокой плотности. Более того, они способны нейтрализовывать неблагоприятное влияние тиазидных диуретиков и бета-адреноблокаторов на липидный обмен.

Гипотензивные средства центрального действия

Гипотензивные средства центрального действия снижают активность сосудодвигательного центра.

Классификация:

Клофелин, гуанфацин, метилдофа, моксонидин, рилменидин.

Согласно современным данным, специфическим центральным гипотензивным действием обладают клофелин (катапрессан, гемитон) игуанфацин. Считают, что оба препарата тормозят активность сосудодвигательного центра продолговатого мозга. 
 
Механизм этого тормозного действия объясняется стимуляцией а2-.адренорецепторов и имидазолиновых рецепторов определенных структур мозга (область солитарного тракта). Стойкая ги-потензия связана со снижением общего периферического сопротивления сосудов и замедлением работы сердца. Снижению артериального давления может предшествовать кратковременная ги-пертензия за счет возбуждения периферических а2-адренорецеп-торов сосудов (внесинаптических). 
 
Угнетающее влияние клофелина и метилдофа на ЦНС проявляется седативным эффектом и сонливостью, а также потенцирующим действием в отношении снотворных, алкоголя, нейролептиков и др. Стимулируя периферические пресинаптические а-адренорецепторы, клофелин тормозит высвобождение медиатора норадреналина. Лечение клофелином не следует прекращать внезапно (перед отменой препарата нужно постепенно понижать дозу), так как это может привести к развитию гипертонического криза (феномен отдачи).

Побочные эффекты:синдром отмены, седативное и гипногенное действие, снижает аппетит, секрецию слюнных желез, задерживает натрий и воду.

К веществам, влияющим на центральные  механизмы регуляции артериального  давления, относится также метилдофа (альдомет, допегит). Проникая в ЦНС, препарат метаболизируется, превращаясь в альфа-метилнорадреналин, который стимулирует центральные а2-адренорецепторы и подобно клофелину снижает артериальное давление и оказывает седативное действие.  
Возможны побочные эффекты: сонливость, сухость во рту, задерживает натрий и воду.

Диуретики

Диуретики - мочегонные средства.

Препаратами выбора при длительной монотерапии являются тиазидные и тиазидоподобные диуретики.

Классификация:

Тиазидные диуретики - дихлотиазид, циклометиазид

Тиазидоподобные диуретики – оксодолин, клопамид.

Основной механизм действия - уменьшение реабсорбции натрия и хлора в толстом сегменте восходящей части петли Генле и начальном отделе дистального канальца. Поскольку именно здесь происходит разведение мочи , под действием тиазидных диуретиков уменьшается способность почек к выведению гипотоничной мочи. Более того, при определенных условиях она может стать гипертоничной несоответственно потребностям организма, и тогда развивается гипонатриемия . Из-за повышения концентрации натрия в дистальных отделах нефрона усиливается его обмен на калий , в результате выделение калия повышается.

В отличие от петлевых диуретиков , которые усиливают экскрецию кальция , тиазидные диуретики ее уменьшают.

Побочные эффекты:

 длительнон применение тиазидных диуретиков - гипокалиемия и метаболический алкалоз (алкалоз развивается из-за того, что гипокалиемия повышает секрецию Н+, а гиповолемия - реабсорбцию НСО3 ). нарушение экскреции мочевой кислоты и гиперурикемия , гипергликемия (при нелеченном сахарном диабете тиазидные диуретики могут даже спровоцировать гиперосмолярную кому ), сыпь , тромбоцитопения , нейтропения . ИБС: фактор риска: гипертония и курение

Комбинированная терапия:

1. диуретик + бета-адреноблокатор;
2. Диуретик + ингибитор АПФ;
3. Антагонисты кальция + бета-адреноблокатор;
4. Антагонист кальция + ингибитор АПФ;
5. α₁-адреноблокатор + бета-адреноблокатор.

Менее эффективные комбинации:

1. антагонист кальция + диуретик;

Требования, предъявляемые  к комбинированным препаратам:

– воздействие на различные  прессорные механизмы повышения АД,

– синергизм действия,

– отсутствие усиливающего влияния на факторы риска,

– благоприятное воздействие  на органы–мишени,

– возможность сочетания  различных дозировок комбинируемых  препаратов,

– снижение частоты побочных эффектов (низкая доза препаратов + взаимная нейтрализация их побочных эффектов),

– удобство приема, что увеличивает  приверженность пациентов к лечению.

Поскольку все перечисленные  выше препараты представляют собой  комбинацию препаратов первого выбора, говорить о механизмах терапевтического воздействия не приходится. Многочисленные публикации на основе многоцентровых рандомизированных исследований убедительно доказали значимость и эффективность этих групп в лечении ГБ.

В данной ситуации целесообразно  сделать акцент на синергизм механизмов и особенностях каждого из представленных сочетаний.

Диуретики и ингибиторы АПФ  – при их применении достижение целевого уровня отмечается более чем  у 80% больных ГБ.

+ – высокая антигипертензионая эффективность

– органопротекторный эффект – регресс ГЛЖ ,

– нефропротекция – особенно у больных СД,

– восстановление эндотелиальной дисфункции.

Особенно эффективны:

– у пожилых лиц,

– при наличии сочетанной сердечной недостаточности, диабетической  нефропатии.

– при неэффективности  монотерапии иАПФ. бета-блокатор + ингибитор АПФ.

Диуретики и b–адреноблокаторы: эффективность применения данной комбинации отмечена у 75% пациентов.

Высокая эффективность объясняется  способностью перекрестно перекрывать  побочные действия комбинированных  препаратов: b–блокаторы снижают повышение  активности ренина плазмы крови, вызываемое диуретиками. Диуретики контролируют подъем натрия, провоцируемый b–блокаторами. Кроме того, низкая стоимость препарата  повышает приверженность к нему пациентов. Отрицательными свойствами считаются  негативное воздействие при метаболическом синдроме на показатели липидного и  углеводного обменов, прогрессирование эректильной дисфункции.

Диуретики и блокаторы  рецепторов АII высокоэффективны, так как позволяют блокировать развитие гипертензионных механизмов на уровне синтеза химаз (рис. 1), что формирует более специфический эффект действия.