Гемолитические анемии

     Аутоимунные гемолитические анемии с антителами к антигену эритрокариоцитов костного мозга принято называть парциальной красно-клеточной аплазией (ККА). Эта болезнь характеризуется тяжёлой формой малокровия (2 – 5г% гееемоглобина) с нормальным количеством нейтрофилов и тромбоцитов. В периферической крови ретикулоциты либо отсутствуют, либо их количество резко снижено. В костном мозге у большинства больных обнаруживается резкое снижение количества эритрокариоцитов, однако иногда у таких больных бывает раздражение красного ростка костного мозга с картиной неэффективного эритропоэза.

     Иногда  период раздражения красного ростка костного мозга сменяется полным угнетением его. Однако в любой период, независимо от количества эритрокариоцитов костного мозга, содержание ретикулоцитов остаётся низким. Селезёнка в большинстве случаев не пальпируется. Печень при длительном течении болезни нередко увеличена за счёт отложения в ней железа.

     Хронические гемолитические анемии с преимущественным внутрисосудистым гемолизом относительно редки. Они характеризуются гемоглобинурией и постоянной гемосидеринурией. При интенсивном внутрисосудистом гемолизе (гемолитический криз) возможно возникновение нетяжёлой, как правило, транзиторной, острой почечной недостаточности. Уровень  гемоглобинемии зависит от интенсивности гемолиза и связывающей способности гаптоглобина (плазменный белок из группы гликопротеидов). Комплекс гаптоглобин-гемоглобин через почечный фильтр не проходит. Гемоглобинурия возникает лишь тогда, когда уровень свободного гемоглобина  плазмы превышает гемоглобинсвязывающую ёмкость гаптоглобина. В эпителии канальцев почек гемоглобин подвергается реабсорбции и разлагается на гемосидерин и ферритин. Выражен гемосидероз почек (на обзорной рентгенограмме почек последние могут выглядеть более контрастными, чем в норме). Гемоглобинемия определяется количественно (норма 1–4 мг%) при интенсивном гемолизе плазма при осмотре красного цвета. Определение гемоглобинурии и гемосидеринурии доступно для любой клинической лаборатории. При гемоглобинурии моча тёмная. Такой же цвет мочи наблюдается при миоглобинурии и алкаптонурии. Гемоглобинурия может быть ложной в связи с эритроцитурией.

     К типичным анемиям с внутрисосудистым гемолизом относятся ПНГ и  пароксизмальная холодовая гемоглобинурия с двухфазными холодовыми гемолизинами. Пароксизмальная ночная гемоглбинурия – ПНГ (болезнь Штрюбинга - Маркиафава) является приобретённой анемией с преимущественным внутрисосудистым гемолизом. Относится к приобретённым (соматическая мутация) эритроцитопатиям Эритроциты разрушаются в кровотоке физиологическими плазменными факторами, комплементом. Заболевание характеризуется нормо- и гипохромной, чаще тяжёлой анемией. Гипохромия эритроцитов и железодефицитные вторичные признаки анемии обусловлены потерей железа с мочой, в связи с чем даже существует название заболевания – “железный диабет”. Наблюдаются умеренные желтуха и ретикулёз, эритромоноцитарная реакция костного мозга, тромбоцитопения и лейкопения. Характерны периодические гемоглобинурийные кризы, особенно ночной характер гемолиза с появлением тёмной мочи по утрам. Тяжёлые гемоглобинурийные кризы ведут к развитию резкой общей слабости, нарастанию анемии. Возникают боли в пояснице и в подреберьях, повышается температура до 39 – 40 градусов С. Возможно возникновение тромбозов различной локализации (наиболее опасны тромбозы мезентериальных и церебральных сосудов). Наблюдается многодневная круглосуточная гемоглобинурия, высокая протеинурия. Изредка отмечается преходящая олиго- или анурия с умеренным проявлением острой почечной недостаточности. Вместе с тем известны случаи ПНГ, протекающие много лет без гемоглобинурийных кризов. Для ПНГ закономерна постоянная гемосиденурия.Помогает выявлению гемолиза простой диагностический тест: в термостате при 37 градусах С в течение 6 часов инкубируют цельную свернувшуюся кровь больного (3 – 5 мл); после центрифугирования в пробирке определяют на глаз наличие гемолиза эритроцитов. Более спецефичен кислотный тест Хэма. Тепловые и холодовые двухфазные гемолизины, прямой тест Кумбса при рассматриваемом заболевании не выявляются. Больные погибают от тромбозов, сепсиса. Причиной развития тромбозов являются циркуляция в крови стромы разрушенных эритроцитов. Описаны единичные случаи выздоровления от ПНГ. Терапия болезни затруднена из-за провоцирующего влияния многих средств лечения. Особенно часто возникают гемоглобинурийные кризы под влиянием переливания цельной крови, введения препаратов железа. Последние, активируя эритропоэз, увеличивают количество патологических эритроцитов в кровотоке, тем самым повышая гемолиз. При ПНГ спленомегалия, как правило, не наблюдается и спленэктомия неэффективна. Основным средством терапии является энергичное переливание отмытых эритроцитов. При отсутствии отмытых эритроцитов следует переливать «старую» эритроцитарную массу или взвесь (5-7-дневной давности); при этом теряет свою активность гемолитический фактор – белок пропердин. Для профилактики тромбозов показаны непрямые антикоагулянты. Лечение тромбозов проводят фибринолитическими средствами и гепарином. Препараты железа следует назначать с интервалом 3-5 дней. При тяжёлом течении хронических гемолитических анемий, при поступлении больных в состоянии преанемической комы показана неотложная гемотрансфузионная терапия (отмытые эритроциты, эритромасса или взвесь).

     На поверхности эритроцитов периферической крови больных ПККА выявляются антитела, относящиеся к IgA, реже к IgG. Эти антитела не удаётся выявить с помощью пробы Кумбса, и они обнаруживаются лищь при использовании агрегат-гемаагглютинационной пробы. В отличие от антител, характерных для аутоиммунной анемии с неполными тепловыми агглютининами, антитела, снятые с поверхности эритроцитов, фиксируются на всех донорских эритроцитах, кроме тех, которые обработаны папаином, они направлены против антигена Pr. Антитела, элюированные с эритроцитов больных аутоиммунной гемолитической анемией с неполными тепловыми агглютининами, фиксируются как на неизменных донорских эритроцитах, так и на тех, которые обработаны папаином. В пользу иммунного генеза ПККА свидетельствуют результаты терапии этой болезни. Никакие методы активации эритропоэза не дают эффекта при лечении ПККА. Ремиссию удаётся получить лишь при использовании различных методов иммунологической депрессии.

     ЛЕЧЕНИЕ.

1. Основными препаратами для купирования гемолитического криза при тепловых формах АГА являются глюкокортикостероидные гормоны. Они оказывают лимфолитическое действие, в результате чего снижается продукция антител, вызывают снижение родства между антителами и антигенами, против чего они направлены: снижение функциональной активности макрофагов по захвату эритроцитов, на которых фиксированы антитела.
2. При тяжёлом состоянии больного (сеппорозное состояние, сильная одышка, быстрое падение гемоглобина до 30 – 40г/л) по жизненным показаниям применяют трансфузионную терапию. Переливают только эритроцитарную массу – отмытые от антител эритроциты, обязательно индивидуально подобранные по непрямой пробе Кумбса (или хотя бы при помощи желатиновой пробы). Трансфузии эритроцитов не являются методом лечения АГА. Это лишь вынужденная мера в отдельных, сравнительно редких случаях. После улучшения состояния больного трансфузии производить не следует (пока больному угрожает кома!)
3. При отсутствии стойкого эффекта от лечения преднизолоном и в случае рецидивов заболевания через 4 – 6 месяцев после начала заболевания показана спленэктомия. Особенно важно не затягивать лечение глюкокортикостероидными гормонами у молодых людей, т.к. у них крайне нежелательно без специальных показаний применять иммунодепрессантные препараты.

     Лечение аутоиммунных гемолитических анемий с неполными тепловыми агглютининами должно начинаться с применения преднизолона в дозах, достаточных для купирования острого гемолиза (от 30 до 100 мг). Первым показателем эффективности глюкокоритикоидной терапии является снижение температуры. Повышение гемоглобина идёт постепенно. При тяжёлом состоянии больного показано применение трансфузии эритроцитов, желательно отмытых, обязательно индивидуально подобранных по прямой пробе Кумбса. В случае экстренной необходимости возможен в порядке исключения подбор при помощи желатина (1 капля эритроцитов донора, 2 капли сыворотки, 4 капли раствора желатина инкубируют в течение 10 мин. При температуре 48 градусов С, затем добавляют 5 мл физиологического раствора и оценивают наличие агглютинации под микроскопом). При отсутствии агглютинации эритроциты могут быть перелиты. После нормализации уровня гемоглобина дозу преднизолона снижают. Трансфузии эритроцитов проводят лишь до тех пор, пока больному угрожает кома. Дозу преднизолона с больших доз снижают сравнительно быстро, а с малых значительно медленнее (по ¼ табл. каждые 2-3 дня). При отсутствии стойкого эффекта от лечения преднизолоном и в случае рецидивов заболевания через 4-6 месяцев после начала заболевания (для того, чтобы убедиться, что речь идёт об аутоиммунной , а не о гетероиммунной гемолитической анемии) показана спленэктомия. Эффективность спленэктомии тем выше, чем больше временно эффективна кортикостероидная терапия, чем больше размеры селезёнки, чем выше степеь гипербилирубинемии, чем больше антител на поверхности эритроцитов. Лечение преднизолоном АГА высоко эффективно, однако полное выздоровление после приёма преднизолона наступает очень редко. Спленэктомия эффективна более, чем у 80% больных. Спленэктомия даёт определённый, хотя и неполный эффект при гемолизиновых формах АГА. Селезёнка при агглютининовой форме болезни является местом образования наибольшего количества антител, повреждения эритроцитов макрофагами с образованием микросфероцитов. При гемолизиновой форме АГА эритроциты уничтожаются главным образом не в селезёнке, а в сосудах почек, но в селезёнке осуществляется в значительной степени выработка антител и повреждение эритроцитов. Особенностью послеоперационного ведения больных с гемолизиновой формой аутоиммунной гемолитической анемии является необходимость профилактики тромботических осложнений, свойственных этим больным. Перед операцией в течение 4-5 дней больные получают курантил по 50 мг 3-4 раза в день, затем после операции им необходимо вводить гепарин по 5000 ЕД 3-4 раза в день под кожу живота. При этом следует следить за временем свёртывания с тем, чтобы этот показатель не превышал 25 минут. На 4-5 день гепарин может быть вновь заменён курантилом. Такую же профилактику тромбозов мы проводим у оперированных больных с агглютининовой формой (в возрасте старше 45 лет). При холодовой форме АГА эффективность терапии невелика. Лечение сводится к профилакте контакта больного с холодом.

     При приобретённой гемолитической анемии больным вне обострения необходимо 1 раз в месяц производить исследование крови, 2 – 4 раза в год определять уровень билирубина в крови, 1 – 2 раза в год – пробу Кумбса. Полезно рекомендовать больным умеренное закаливание организма, но с исключением физических перегрузок, охлаждения, перегревания, контакта с миелотоксическими веществами. Медикаменты принимать строго по назначению гематолога; эпизодическое наблюдение гематолога – пожизненно. При гематологическом кризе – срочная госпитализация в гематологическое отделение. При врождённой ГА объём диспансерного наблюдения и лечения зависит от степени выраженности клинических симптомов. У взрослых больных врождённая ГА протекает во внекризовый период субкомпенсированно; длительная анемия, интоксикация продуктами распада эритроцитов и гемоглобина приводят к дистрофическим изменениям в миокарде, печени, других органах и тканях. В связи с этим помимо лечения основного процесса для улучшения метаболических процессов в повреждённых органах показано периодическое назначение глюкозы, кокарбоксилазы, АТФ, аскорбиновой кислоты, витаминов группы В. При консервативном лечении больные должны постоянно находиться под диспансерным наблюдением гематолога и терапевта с исследованием крови не реже 1 раза в месяц, санацией очагов хронической инфекции, соблюдением режима. Трудоспособность может быть ограничена с детства, однако при правильном ведении больного, его положительной реакции на лечение трудоспособность восстанавливается.

     Гемоглобинопатии

     Гемоглобинопатиями  называют наследственно обусловленные  аномалии синтеза гемоглобинов человека. Генные мутации, приводящие к структурному изменению, либо к уменьшению синтеза нормальной полипептидной цепи, составляют основу этиопатогенеза этих заболеваний. Среди различных наследственных аномалий человека гемоглобинопатии по своей распространённости и значению для здравоохранения занимают одно из первых мест. Примерно 3% людей во всём мире являются гетерозиготами по одному из видов нарушения синтеза глобина. Клинические проявления гемоглобинопатий весьма вариабельны – от бессимптомных форм до тяжёлых, характеризующихся синдромами хронической гемолитической анемии, эритроцитозом или цианозом. Такой широкий спектр клинических проявлений обусловлен генным полиморфизмом: при этом не всегда имеется корреляция между степенью поражения структуры гена или регуляторной мутацией и тяжестью клинической картины заболевания. Характер наследования гемоглобинопатий аутосомно-кодоминантный в соответствии с законами Менделя. Вследствие множественности глобиновых аллелей существуют лица, кроме простых гетерозигот и гомозигот, унаследовавшие одновременно разные аномальные изоаллельные гены (например, SC, SE и т.д.), и лица, унаследовавшие 2 аномальных неаллельных гена (например, HbS/ альфа-талассемия и др.), - двойные гетерозиготы.

     Клиническая классификация гемоглобинопатий:

1. Гемоглобинопатии, обусловленные аномалией первичной структуры молекулы гемоглобина («качественные» или «структурные» гемоглобинопатии).

1. Серповидно – клеточная болезнь (S-гемоглобинопатия, обусловленная уникальными физико-химическими свойствами HbS; её варианты – гемоглобинозы, S-талассемия, SD, DD, SE, SO – Араб и др.)

2. Гомозиготные гемоглобинопатии (CC, DD, EE), характеризующиеся доброкачественным течением.
3. Гемоглобинопатии, при которых аномалии молекулы ведут к повышенному метгемоглобинообразованию и нарушению способности эритроцитов переносить кислород (М-гемоглобинопатии).
4. Гемоглобинопатии, приводящие к изменению (повышению или снижению) сродства гемоглобина к кислороду.
5. Гемоглобинопатии, обусловленные наличием нестабильных гемоглобинов и характеризующиеся несфероцитарной гемолитической анемией с тельцами Гейнца в эритроцитах.
6. Lepore-гемоглобинопатия, возникающая вследствие слияния S и B-цепей и клинически напоминающая B-талассемию.
7. Гемоглобинопатии Constant Spring, характеризующаяся удлинением альфа-цепи вследствие мутации терминирующего кодона и клинически напоминающая альфа-талассемию.
8. Бессимптомные гемоглобинопатии (HbG, Дагестан и др.)

2. Гемоглобинопатии, вызванные нарушением синтеза полипептидных цепей, входящих в состав нормальных гемоглобинов («количественные» гемоглобинопатии, или талассемии).

     1)   Снижение синтеза альфа-цепей:  альфа-талассемии.

     2)   Снижение синтеза бетта- и гамма-цепей:  бетта и гамма/бетта -талассемии.

     3) Сходные с талассемией клинически  доброкачественный синдром – бессимптомное наследственное персистирование фетального гемоглобина (т.е. генетически обусловленное повышение содержания HbF у взрослых).

3. Гемоглобинопатии, обусловленные двойными гетерозиготными состояниями (например, компаунды по одному из генов талассемии и гену «качественной» гемоглобинопатии или комбинации различных талассемических генов).

     Патогенетические  механизмы различных гемоглобинопатий неодинаковы. Так как большинство  из них проявляется гемолитической анемией, то в основе многих гемоглобинопатий лежит сокращение жизни эритроцитов ввиду их качественной неполноценности. При серповидноклеточной болезни значительную роль играют изменённые физико-химические свойства Hb, ведущие к выпадению в осадок и деформации эритроцитов с образованием хпрактерной серповидной формы. Серповидные эритроциты вызывают и инфаркты органов и тканей. Поэтому не случайно серповидноклеточная болезнь получила название «великий имитатор». Для неё характерны множественные поражения органов, прежде всего костно-суставного аппарата, печени, селезёнки, почек, головного мозга, лёгких и сердца. В результате сниженного иммунитета и хронического малокровия больные весьма подвержены инфекционным осложнениям, от которых они чаще всего и погибают. Иногда больные, пережившие опасный детский возраст, становятся инвалидами вследствие заболевания костей и суставов. При большой талассемии основным патогенетическим фактором является тяжёлое хроническое малокровие с резким нарушением эритропоэтической активности костного мозга, нарушением костной структуры, поражением эндокринной системы, гиперплазией селезёнки и печени, гемосидерозом внутренних органов на почве всасывания железа и многократных гемотрансфузий. Больные также иммунологически несостоятельны и подвержены инфекционным заболеваниям. На частоту распространения гемоглобинопатий влияют такие факторы, как принадлежность к определённым расовым и этническим группам, родство племён, частота межплеменных браков, а также браков между кровными родственниками, социальные условия и обычаи, миграции населения, степень заболеваемости тропической малярией.

     Диагностика гемоглобинопатий основана на применении гематологических, биохимических и  молекулярно-биологических методов, что особенно важно при наличии  стёртых, бессимптомных форм, а также  при атипичном течении заболевания. Лабораторные методы важны для дифференциации отдельных видов гемоглобинопатий, гетеро- и гомозиготных состояний. Применяется комплекс исследований. В него входят определение концентрации гемоглобина в крови, числа эритроцитов и ретикулоцитов, показателя гематокрита, вычисление (или прямое определение с помощью автоматических счётчиков) количественных эритроцитарных индексов, определение осмотической резистентности и изучение морфологии эритроцитарных индексов, электрофорез гемоглобинов с количественным определением фракций, определение уровня фетального гемоглобина. По показаниям применяют пробы на серповидность эритроцитов, тесты на растворимость гемоглобинов и нестабильность гемолизата, специальное окрашивание мазка для выявления телец Гейнца; в ряде случаев для исключения энзимопатий определяют активность ряда эритроцитарных ферментов.

     Лечение и профилактика гемоглобинопатий, обусловленных носительством  аномальных гемоглобинов.

     Радикальным терапевтическим подходом при лечении  наследственных гемоглобинопатий, как и других видов наследственной патологии, явилось бы устранение генетического дефекта в молекуле ДНК. К сожалению, в настоящее время этот подход практически неосуществим, его перспективы связаны с будущим развитием генной инженерии. Современный комплекс лечебно-профилактических мер напрален на поддержание компенсированного состояния у носителей молекулярного дефекта. Эти меры заключаются в щадящем режиме, максимально возможном улучшении социально-экономических условий, хорошем питании, регулярном медицинском наблюдении, активной борьбе с инфекционными заболеваниями. При некоторых гемоглобинопатиях исключают из употребления лекарства-окислители. При беременности рекомендуют приём фолиевой кислоты. Необходимость в симптоматическом лечении возникает при наступлении декомпенсации под влиянием внешних, либо внутренних факторов, так например, при развитии гемолитических кризов у носителей нестабильных гемоглобинов. При наличии выраженной анемии, апластического криза, при подготовке к хирургическому вмешательству таким больным показаны трансфузии эритроцитов.

     В ряде случаев гемолитической анемии, обусловленной носительством нестабильного  гемоглобина, является эффективной  спленэктомия. Помогает решить вопрос о показаниях к спленэктомии исследование продолжительности жизни эритроцитов при помощи радиоактивого хрома. В ряде случаев удаётся получить хороший терапевтический эффект, однако его не всегда можно заранее предсказать. Наиболее подробно разработаны вопросы лечения и профилактики серповидноклеточной анемии. В основном лечение больных СКА проводят в период кризов, характеризующихся разнообразием форм и наблюдаемых осложнений.