Гемолитические анемии

     Эритроциты  при аутоимунных гемолитических анемиях с неполными тепловыми  агглютининами становятся нередко  микросфероцитами, ничем  не отличаясь  от эритроцитов при наследственном микросфероцитозе. В этих случаях  в дифференциальной диагностике  помогают данные анамнеза, сведения о наличии гемолитических анемий у кровных родственников, исследование кислотной эритрограммы. Для аутоимунной гемолитической анемии более характерно повышение СОЭ, сочетание аутоимунной гемолитической анемии с тромбоцитопенией, чего не бывает при наследственном микросфероцитозе.                                                                                                                                                                                                  

     Необходимо обратить внимание на частые ошибки при определении резус-фактора у больных гемолитической анемией. При высокой концентрации антител на поверхности эритроцитов прибавление желатина к клеткам вызывает агглютинацию без прибавления антирезусной сыворотки. Поэтому в тех случаях, когда на поверхности эритроцитов имеется большое количество неполных антител и когда не проводится контрольная проба без антирезусной сыворотки, у больного может быть ошибочно установлен положительный резус-фактор.

     При очень тяжёлом течении аутоимунной гемолитической анемии с неполными тепловыми агглютининами антитела, направленные против антигена эритроцитов переферической крови, могут фиксироваться на эритрокариоцитах костного мозга. Было установлено, что количество этого антигена на эритрокариоцитах во много раз меньше, чем на поверхности перефирических эритроцитов, поэтому такие ситуации наблюдаются редко, лишь при очень тяжёлом течении болезни.

     Лишь  в тех случаях, когда антитела направлены против собственного неизменного  антигена, мы вправе говорить об аутоимунной гемолитической анемии (АИГА). При аутоимунном процессе имеет место утрата иммунологической толерантности к собственному антигену, то есть собственный антиген воспринимается иммунной системой как чужой, а против всех чужих антигенов иммунная система должна вырабатывать антитела. Не всегда в начале болезни можно решить впрос, какая форма гемолитической анемии у больного – аутоимунная или гетероимунная. Однако целый ряд клинических и иммунологических особенностей, а также динамика болезни могут помочь разобраться в характере иммунного процесса. По клеточной направленности антител аутоимунные гемолитические анемии представляется целесообразным делить на 2 группы: АИГА с антителами к антигену эритроцитов переферической крови и АИГА с антителами к антигену эритрокариоцитов костного мозга.

     Все аутоиммунные гемолитические анемии независимо от клеточной напраленности антител  могут быть разделены на идиопатические и симптоматические. Под симптоматическими  формами мы понимаем такие, при которых антитела вырабатываются в ответ на какие-либо другие заболевания, к которым относится ряд гемобластозов (особенно лимфопролиферативных заболеваний, таких как хронический лимфолейкоз, болезнь Вальденстрема, миеломная болезнь, лимфосаркома), системная красная волчанка, неспецефический язвенный колит, ревматоидный артрит, хронический гепатит, злокачественные опухоли различной локализации, иммунодефицитные состояния. В тех случаях, когда аутоимунные гемолитические анемии возникают без явной причины, их следует относить к идиопатическим формам болезни. АИГА, возникающие после гриппа, ангины и других острых инфекций, в период беременности или после родов, не следует относить к симптоматическим формам, так как эти факторы являются не причинными, а провоцирующими клинические проявления болезни.

     Аутоимунные гемолитические анемии с аутоантителами к антигену эритроцитов перефирической крови делят на 2 вида на основании  серологической характеристики антител:

1. аутоимунные гемолитические анемии с неполными тепловыми агглютининами;
2. аутоимунные гемолитические анемии с тепловыми гемолизинами;
3. аутоимунные гемолитические анемии с полными холодовыми агглютининами;
4. аутоимунные гемолитические анемии с двухфазными гемолизинами.

     По  данным Pirofsky на 80000 населения наблюдается 1 случай аутоимунной гемолитической анемии. Чаще всего выявляются АИГА с неполными тепловыми агглютининами. Эта форма встречается в любом возрасте как у маленьких детей, так и у взрослых и у стариков. АИГА с полными холодовыми агглютининами наблюдается преимущественно у лиц пожилого возраста. АИГА с двухфазными гемолизинами – наиболее редкая форма; встречается в основном у маленьких детей. При симптоматических формах болезни возраст больных может быть разным в зависимости от заболевания, которое осложнилось аутоимунной гемолитической анемией. Системная красная волчанка чаще встречается у лиц молодого возраста. Хронический лимфолейкоз, миеломная болезнь – это болезни, наблюдающиеся в основном у лиц пожилого возраста. Женщины чаще, чем мужчины болеют аутоимунной гемолитической анемией.

     Клиническая картина не зависит от того, имеется  ли у больного идиопатическая или  симптоматическая форма. Начало болезни  может быть различным. В некоторых  случаях имеет место острейшее  начало болезни на фоне полного благополучия, внезапно появляется резкая общая слабость, иногда боль в пояснице, боли в прекардиальной области, одышка, сердцебиение, часто имеет место лихорадка. Очень быстро развивается желтуха.

     В других случаях отмечается более  постепенное начало. Имеются предшественники болезни – артралгии, боли в животе, субфебрильная температура. Нередко болезнь развивается исподволь. Больные себя чувствуют удовлетворительно.

     Среди основных признак болезни можно  выделить признаки, характерные вообще для анемии (бледность кожи и слизистых, головокружение, одышка, увеличение размеров сердца, систолический шум на верхушке и в пятой точке, тахикардия), и признаки, характерные для гемолитической анемии (желтуха, увеличение размеров печени и селезёнки). Увеличение размеров селезёнки удаётся установить у 2/3 больных аутоиммунной анемией. Размеры её бываеют различными. Более значительное увеличение размеров селезёнки отмечается при хроническом течении заболевания. У 53% больных имеет место увеличение размеров печени.

     При острых гемолитических кризах наблюдается падение гемоглобина до исключительно низких цифр, однако в большинстве случаев содержание гемоглобина снижается не так резко (60 – 70 г/л). У ряда больных с хроническим течением АИГА наблюдается небольшое снижение гемоглобина (до 90 г/л). Анемия чаще всего бывает нормохромной или умеренно гиперхромной. Содержание ретикулоцитов повышено у большей части больных. Морфологическая картина крови может быть различной. Иногда встречаются макроциты, но чаще при АМГА обнаруживается микросфероцитоз. Кроме микросфероцитов, в мазках определяются крупные эритроциты – ретикулоциты, отмечается полихромазия. Нередко в периферической крови больных появляются эритрокариоциты. У большинства больных в костном мозге имеет место резкое раздражение красного ростка. При хронических формах количество лейкоцитов резко повышается. Иногда наблюдается выраженная лейкопения. Осмотическая резистентность при АИГА с тепловыми антителами почти всегда снижена. Увеличение билирубина идёт главным образом за счёт «непрямого», несвязанного с глюкороновой кислотой. В кале больных, как правило, обнаруживается значительное количество стеркобилина. Содержание гемоглобина плазмы крови может быть увеличено за счёт имеющегося у этих больных небольшого внутрисосудистого гемолиза, однако чаще содержание гемоглобина плазмы нормальное. При АИГА с тепловыми неполными антителами наблюдается выраженная гемосидеринурия, изредка – гемоглобинурия. У больных нередко выявляются изменения в составе белковых фракций, ускоренная СОЭ.

     Характерной особенностью гемолизиновой формы АИГА является выделение чёрной мочи. Гемоглобинурия может быть редким эпизодом, однако у ряда больных постоянно обнаруживается гемосидерин. Гемолизиновая форма болезни осложняется тромбозами периферических вен. Иногда бывают приступы болей в животе, связанные с мелкими тромбозами мезентериальных сосудов.

     Характерной особенностью холодовой гемагглютининовой  болезни является непереносимость  холода.У большинства больных  имеет место посинение пальцев  рук и ног, ушей, кончика носа после воздействия холода. Иногда появляется боль в конечностях. У некуоторых больных после длительного пребывания на холоде развивается гангрена. Следует отметить, что синдром Рейно не является обязательным признаком болезни. Характерной осорбенностью холодовой формы аутоиммунной гемолитической анемии является аутоагглютинация эритроцитов. При исследовании белковых фракций крови у ряда больных обнаруживается отдельная фракция белка (М-градиент), которая и является суммой одинаковых холодовых антител.

     Сочетание таких признаков, как умеренная анемия с признаками повышенного гемолиза, резкое увеличение СОЭ, синдром Рейно, изменения в белковых фракциях крови, невозможность определения группы крови и подсчёт эритроцитов должно служить основанием для того, чтобы заподозрить холодовую гемагглютининовую болезнь и исследовать полные холодовые агглютинины.

     Течение болезни хроническое. Клинические  проявления болезни более выражены зимой и иногда почти полностью  отсутствуют летом. У большинства  больных кризов не бывает. Выздоровление от идиопатической формы практически не наступает, но заболевание крайне редко заканчивается смертью.

     Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия – это самая редкая форма АИГА. Болезнь характеризуется приступами озноба, лихорадкой, болями в животе, тошнотой, рвотой и появлением чёрной мочи через несколько часов после переохлаждения. Температура держится несколько часов. Чёрная моча может выделяться 1-2 дня. В период криза иногда отмечается увеличение размеров селезёнки. Иногда появляется желтушность. Часть больных с этой формой анемии больны сифилисом. У большей части больных с острой формой причиной болезни является вирусная инфекция.

     Наиболее  часто встречаются аутоимунные  гемолитические анемии с неполными  тепловыми агглютининами. Это заболевание может начинаться остро, на фоне полного благополучия. Содержание гемоглобина может быть очень низким, появляется желтуха, может быть тёмной моча. Иногда увеличиваются размеры селезёнки. Как правило, повышается температура до фебрильной, увеличивается число лейкоцитов со сдвигом нейтрофилов иногда до миелоцитов. Бывают случаи, когда болезнь начинается исподволь с нетяжёлой формы анемии, часто сопровождаясь увеличением селезёнки. При остром начале болезни и быстром получении ремиссии на фоне преднизолона не всегда удаётся сразу решить вопрос о том, какой группы анемия – аутоимунной или гетероимунной. Следует отметить, что гетероимунным анемиям несвойственно давать рецидивы без контакта с гаптеном, и если больной через несколько месяцев после начала болезни снова заболевает иммунной гемолитической анемией, то сложно с большой долей вероятности говорить об аутоиммунной гемолитической анемии.

     Эти ситуации следует отличать от аутоиммунных гемолитических анемий с антителами к антигену эритрокариоцитов.

     К антигенам периферической крови направлены антитела при аутоиммунных гемолитических анемиях с тепловыми гемолизинами. Они встречаются значительно реже. Эти формы болезни характеризуются внутрисосудистым разрушением эритроцитов и сопровождаются выделением чёрной и красной мочи, со значительным количеством в ней гемосидерина. Часто наблюдаютсятромбозы различной локализации.

     По  клиническому течению гемолизиновая  форма аутоиммунной гемолитической анемии напоминает болезнь Маркиафавы-Микели. Для этой болезни характерна повышенная чувствительность эритроцитов к воздействию комплемента, на чём основаны пробы Хема и сахарозная проба, считающиеся спецефичными для болезни Маркиафавы-Микели. Однако повышенная чувствительность к комплементу может быть не только следствием производства патологических клеток, но и результатом воздействия на эритроциты антител-гемолизинов. Если при агглютининовых формах болезни разрушение эритроцитов связано с воздействием на клетки, содержащие антитела макрофагов селезёнки, печени и костного мозга, то при гемолизиновых формах речь идёт преимущественно о разрушении эритроцитов под влиянием комплемента. Следовательно, механизм разрушения эритроцитов при гемолизиновых формах такой же, как и при болезни Маркиафавы-Микели, а проба Хема и сахарозная проба могут быть положительными и при гемолизиновых формах аутоиммунной гемолитической анемии. Их можно различить по обнаружению гемолизинов в сыворотке больных либо стандартными методами, либо с помощью модификации сахарозной пробы, в которой сравнивается степень разрушения в сахарозной среде эритроцитов больного сывороткой донора с разрушением эритроцитов донора сывороткой больного и эритроцитов больного его собственной сывороткой. В дифференциальном диагнозе помогает исследование антител на поверхности эритроцитов, которые иногда удаётся обнаружить при помощи агрегат-гемагглютинационной пробы.

     Диагностика холодовых форм аутоиммунной гемолитической анемии не представляет больших трудностей. Для аутоиммунной гемолитической анемии с полными холодовыми агглютининами характерен ряд признаков, позволяющихз поставить диагноз: пожилой возраст больного, умеренная выраженность патологических проявлений, небольшое повышение содержания ретикулоцитов, нормальный или слегка повышенный уровень билирубина. Селезёнка, как правило, не пальпируется. Больные жалуются на посинение или побеление пальцев рук, их резкую болезненность в условиях холода, иногда отмечают посинение щёк и кончика носа. Характерна панагглютинабельность эритроцитов в условиях комнатной температуры, что приводит к агглютинации эритроцитов при исследовании крови, делает невозможным их подсчёт и определение группы крови. Эта панагглютинабельность не связана с эритроцитами, так как эритроциты, взятые с гепарином в тёплую пробирку, сразу поставленную в баню при температуре 37 град. С, и отмытые тёплым физраствором, не агглютинируют. При холодовой форме аутоиммунной гемолитической анемии сыворотка больных в условиях холода вызывает резкую агглютинацию донорских эритроцитов I группы. Эта агглютинация остаётся при разведении сыворотки во много тысяч раз. Клинические проявления болезни зависят от титра антител, а также от температурного оптимума. Чем ниже температурный оптимум, тем меньше степень клинических проявлений болезни. В отличие от тепловых форм аутоиммунной гемолитической анемии при холодовых формах антитела, находящиеся в сыворотке, относятся чаще всего к Ig M и нередко при электрофорезе сыворотки выявляются моноклональные антитела в виде М-градиента.