Гели. Современный взгляд на лекарственную форму

В наше современное динамичное время «второе рождение» получил  диклофенак для наружного применения в виде геля. Препарата в этой форме доставки является удачным  выбором для пациентов с болями в нижней части спины. Болевой синдром при этом состоянии часто приводит к формированию так называемого порочного круга, поскольку вызывает мышечный спазм, увеличивает выраженность болевого синдрома, который в свою очередь лишь усиливает мышечное напряжение. Разорвать эту замкнутую патогенетическую цепь возможно лишь при условии своевременного обезболивания.

Использование геля, содержащего  диклофенак, в сравнении с этим же препаратом в форме мази или  крема является более гигиеничным (гель не пачкает одежду) и эффективным, поскольку значительное количество препарата проникает через кожный барьер и достигает очага поражения.

Достаточно часто диклофенак входит в состав комбинированных  препаратов для местного применения, которые содержат другие лекарственные вещества, как, например, ментол, метилсалицилат и различные эфирные масла (масло семян льна). Каждый из дополнительных компонентов вносит свой вклад в эффективность геля.

Так, ментол вызывает раздражение  холодовых рецепторов, что сопровождается сужением и уменьшением проницаемости капилляров в месте его нанесения, ощущением прохлады. Это оказывает местное отвлекающее и умеренно выраженное обезболивающее действие.

Вызывая раздражение  рецепторов кожи, метилсалицилат приводит к уменьшению болевых ощущений. Кроме того, метилсалицилат тормозит синтез простагландинов, что уменьшает отек и инфильтрацию воспаленных тканей.

Масло из семян льна обладает слабым противовоспалительным эффектом, антиоксидантными свойствами, улучшает кровообращение в месте нанесения.

Диклофенак в форме  геля относительно безопасен. Однако препарат следует наносить толькона неповрежденные участки кожи, избегая попадания  на раневую поверхность. Следует  учитывать и возможные побочные эффекты – возникновение явлений  контактного дерматита либо непереносимости (зуда, гиперемии, отечности кожи и др.). Достаточная безопасность диклофенака в форме геля позволяет отнести его в группу препаратов, отпускаемых без рецепта.Способ применения, режим дозирования и длительность курса лечения просты и понятны. Взависимости от площади болевого участка 2 - 4 г геля (полоска 4 - 8 см) наносят тонким слоем на кожу и легко втирают 2 - 3 раза в сутки. Средняя суточная доза составляет 10 г геля, что соответствует 100 мг диклофенака натрия. Наносить препарат следует на неповрежденную кожу, избегать попадания в глаза и на слизистые оболочки. Продолжительность курса лечения не должна превышать 10 дней без консультации с врачом.

Широкое использование  геля, содержащего диклофенак, обусловлено  как свойствами его действующего вещества, так и формой выпуска препарата. Поэтому гель, содержащий диклофенак, оценен по достоинству многими пациентами с ревматическими,травматическими заболеваниями и болевым синдромом (периартрит, артросиновит, тендинит, тендосиновит, бурсит, миозит, остеохондроз позвоночника, ушибы, вывихи, растяжения или разрывы связок и сухожилий, посттравматическая и послеоперационная боль, невралгия, радикулит, люмбаго и др.). [8]

Современная жизнь с  ее высокими темпами и быстрым  ритмом расширила спектр показаний для использования диклофенака в форме геля. Препарат часто применяется там, где необходим быстрый обезболивающий и противовоспалительный эффект, т.е.скорейшее восстановление функции и, в конечном счете, трудоспособности и деловой активности человека. Применение геля обеспечивает современному жителю мегаполиса эффективную локальную терапию болевого и воспалительного синдромов, вызванных высокими нагрузками, травмами, растяжениями сухожилий, связок, мышц, ушибами и отеком мягких тканей и кожи. Препарат целесообразно применять в виде моно- или комплексной терапии всех этих состояний.

Можно утверждать, что  все, кто приобретет диклофенак в  форме геля, не будут разочарованы. В доме, на стадионе, в походе или  на дачном участке – словом, везде, где существует необходимость проведения быстрой локальной противовоспалительной терапии, можно смело рассчитывать на целительную силу этого лекарственного средства.

Сегодня гели широко применяют  в различных областях медицины. Перспективной  является разработка гелей для лечения различных заболеваний глаз, поскольку они характеризуются длительным контактом с роговицей и хорошим увлажняющим эффектом. Хорошие результаты лечения глазных заболеваний получены при применении Офтагеля, Видисика, Корнерегеля.

Таким образом, гели являются очень эффективной лекарственной формой, применяемой для лечения различных заболеваний. [13]

5. Вспомогательные вещества для  получения гелей.

Современный этап развития фармацевтической технологии  характеризуется изменением структуры производства мягких лекарственных форм наружного применения, ассортимент которых постоянно совершенствуется и обновляется благодаря разработке и промышленному освоению новых видов вспомогательного сырья как природного, так и синтетического происхождения.

Основные требования, предъявляемые к традиционным и новым вспомогательным веществам, едины:

• вспомогательные вещества должны обеспечивать необходимую
• массу гелей, их консистенцию, оптимальные реологические свойства;
• должны способствовать обеспечению терапевтического эффекта гелей  при использовании минимальной дозы лекарственного средства;
• не должны проявлять токсического, раздражающего и сенсибилизирующего действия на организм, не взаимодействовать друг с другом, с лекарственными компонентами, с материалом упаковок;
• не изменяться под воздействием факторов внешней среды, не   ухудшать внешний вид,  а также запах лекарственной формы.

Качество  вспомогательных веществ должно соответствовать нормативным документам (ТУ, ФС, ГОСТы) и исследования в процессе производства, хранения и использования для создания различных лекарственных  форм. В связи с новым требованием микробиологической чистоты к нестерильным лекарственным формам применяемые для их производства вспомогательные вещества должны удовлетворять этим требованиям в зависимости от назначения и способа применения.

Вспомогательные вещества, предназначенные для изготовления мазей, гелей, кремов и линиментов, классифицируются в зависимости от происхождения  и назначения.[12]

Классификация вспомогательных веществ по происхождению:

• Природные;
• Синтетические;
• Полусинтетические;
• Полученные методом биотехнологии.

Классификация вспомогательных веществ по назначению:

• основы, формообразующие вещества;
• стабилизаторы;
• вещества, улучшающие растворимость и биологическую доступность лекарственных веществ;
• пролонгаторы;
• корригенты запаха.

Использование стабилизаторов, при приготовлении гелей:

В целях обеспечения  длительности хранения мягких лекарственных форм наружного применения (увеличения сроков их годности) используют стабилизаторы. С современных позиций стабильность МЛФ рассматривается как совокупность взаимосвязанных задач, включающая вопросы химической устойчивости лекарственной субстанции, агрегативной (консистентной) устойчивости лекарственной формы и обеспечения микробиологической чистоты. Поэтому в технологии мягких лекарственных форм используют стабилизаторы химических веществ, стабилизаторы физико-химических свойств лекарственных форм и консерванты.

В качестве стабилизаторов, обеспечивающих повышение седиментационной и агрегативной устойчивости гелей, используются загустители и эмульгаторы (ПАВ). В этой группе вспомогательных  веществ наиболее часто используются производные целлюлозы, пектины, альгинаты, бентонитовые глины, аубазидан, аэросил и ряд других веществ. Нередко используют различное сочетание стабилизаторов (например, линимент синтомицина содержит метилцеллюлозу и эмульгатор № 1).

 ПАВ стабилизируют  гели и другие лекарственные формы, повышая их устойчивость в результате снижения поверхностного натяжения на границе раздела фаз,  мицеллообразования, поверхностной адсорбции, повышения вязкости и т.п. Выбор ПАВ осуществляется с учетом величины его гидрофильно-липофильного  баланса (ГЛБ). Часто с целью получения оптимального фармакологического эффекта и максимальной устойчивости лекарственной формы применяют несколько эмульгаторов с различными значениями ГЛБ.

Для стабилизации эмульсионных основ типа масло/вода применяют следующие эмульгаторы (ГЛБ > 10): натрия лаурилсульфат, эмульгатор № 1, ланетт — натрий цитостеарилсульфат, твины, ОС-20 (смесь полиоксиэтилен гликолевых эфиров и высших жирных кислот), цетилпиридиния  хлорид, соли высших жирных кислот, оксиэтилированное касторовое масло, полиоксиэтиленгликолевые эфиры стеариновой кислоты и др.

 Эмульгаторы типа вода/масло (ГЛБ < 10) -  это высшие  жирные  спирты, холестерин, спирты шерстного воска, спены, пентол (смесь эфиров пентаэритрита и олеиновой кислоты с преобладанием диэфира), эмульгатор Т-2, глицерилмоноолеат (олеат глицерина — продукт этерификации олеиновой кислоты глицерином, npедставляющий  собой смесь преимущественно моно-  и диэфиров), глицерилмоностеарат, цетилолеат  (продукт этерификации олеиновой кислоты высшими жирными  спиртами) и другие .

Стабилизаторы химических веществ используют в  гелях для предотвращения или торможения окислительно-восстановительных процессов, процессов гидролиза и т.д. Наиболее  часто применяемые вспомогательные вещества это группы — антиоксиданты. [9,14,16]

Антиоксиданты:

По  механизму действия антиоксиданты подразделяются на три группы :

1. В первую группу входят собственно антиоксиданты, которые ингибируют процесс окисления, реагируя со свободными радикалами первичных продуктов  окисления (например, токоферол, бутилоксианизол и бутилокситолуол).
2. Вторая группа стабилизаторов представлена антиоксидантами, имеющими более  низкий окислительно-восстановительный потенциал, чем находящиеся в системе  окисляющиеся  соединения (натрий сульфит и натрий метабисульфит, аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат).
3. К третьей группе относятся антиоксиданты, образующие комплексы с ионами металлов, катализирующим окисление, так называемые комплексообразователи (например, этилендиаминтетрауксусная кислота и др.). Для угнетения гидролиза лекарственных веществ применяют кислоты или вещества щелочного характера, буферные системы.[14]

Использование консервантов:

Для обеспечения микробиологической чистоты нестерильных лекарственных форм (например, мазей, гелей и т.д.) при хранении и применении, надлежащих условий производства, часто добавляют антимикробные    вещества   (консерванты). Консерванты добавляют в лекарственные средства для  предотвращения роста и развития микроорганизмов,     попадающих в них во время технологического процеcca или при неоднократном употреблении лекарственного препарата. Для максимальной защиты пациента эффективная концентрация консерванта в готовом препарате должна быть значительно ниже токсичной для  человека дозы.

В качестве консервантов в  мягких   лекарственных формах наружного применения используют   нипагин, нипазол и их смесь в  соотношении 3:1, бензамидингидрохлорид,   цетилпиридиния хлорид,  мирамистин,  триэтилцитрат,  хлоргексидин   и натрия бензоат, кислота борная,   кислоты салициловая   и  сорбиновая,  сорбат  калия,  спирт   бензиловый, крезол, хлоркрезол, имидомочевина,  феноксиэтанол, пропиленгликоль, спирт этиловый,хинозол,   бронитрол  (бронопол),  эфир метиловый пара-оксибензойной кислоты, эфир   пропиловый    пара-оксибензойной кислоты и др.

Эффективность консервантов зависит от их химической структуры, концентрации, физических и химических свойств лекарственных веществ (особенно значения рН), а также вида и уровня исходной микробной контаминации. На эффективность действия антимикробных веществ, и соответственно на лекарственную форму в целом влияют вид упаковки, свойства материала из которого  изготовлена первичная упаковка, температура, при которой хранится лекарственный препарат.

Гели наиболее часто  являются лекарственными формами пролонгированного  действия, которое обеспечивается за счет повышения вязкости и усиления внутренней структуры путем введения  загустителей, таких как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли, производные   целлюлозы, др. [12].

    В качестве активаторов всасывания в настоящее время  применяют диметилсульфоксид (ДМСО). ДМСО увеличивает проницаемость клеточных мембран для многих лекарственных  веществ

(например,  антибиотиков, нитроглицерина, бутадиона и т.д.). Он усиливает эффект лекарственных   веществ в 10 раз, что позволяет снизить их концентрацию  без потери эффективности. ПАВ влияют на биодоступность лекарственных веществ путем повышения проницаемости клеточных мембран, в связи с чем в малых концентрациях проявляют  свойства активаторов всасывания. [8]

Способы повышения  растворимости труднорастворимых  веществ в ЛФ:

Одним из способов повышения  биодоступности и терапевтической  эффективности лекарственных препаратов, содержащих труднорастворимые вещества, является повышение их растворимости в лекарственной форме. Повышение растворимости достигается путем использования смеси растворителей (сорастворение). Этот прием основан на том, что смесь растворителей зачастую обладает большей растворяющей способностью, чем индивидуальный растворитель. Сорастворителями при этом могут служить глицерин, полиэтиленгликоль, этиленгликоль, спирт бензиловый, бензилбензоат, этилолеат, пропиленгликоль, ДМСО, твины и др.

Другим способом улучшения растворения нерастворимых или труднорастворимых веществ является ПАВ-солюбилизация. Этот прием обеспечивает быстрое всасывание лекарственного средства за счет высокой степени дисперсности и присутствия ПАВ. Для проведения солюбилизации концентрация ПАВ в лекарственном препарате должна быть выше критической концентрации мицеллообразования, но не слишком высокой, так как это может привести к нежелательному действию на организм. В отечественной практике для солюбилизации чаще всего используют полиэтиленоксид-400 и твины.[8]