Гели. Современный взгляд на лекарственную форму

В последнее время реологические  характеристики все чаще используются при разработке новых составов мазей [3, 6] и организации их производства [4, 5, 7].

На реологические свойства дисперсных систем могут влиять химическая природа  входящих компонентов, межмолекулярные  силы взаимодействия между ними и  дисперсной средой, рН, температура, способ и продолжительность механического  воздействия на систему и другие факторы [7, 8].

Таким образом, мягкие лекарственные  средства со стандартными свойствами могут быть получены только при условии  применения современной высокомеханизированной технологии, соблюдения правил надлежащей производственной практики, наличия  и использования объективных методов определения их основных реологических параметров.

Реологические характеристики в значительной мере определяют качество мази и должны контролироваться на протяжении всего  ее жизненного цикла (от разработки состава  до использования), включая такой важный этап, как технологический процесс и его аппаратурное оснащение.

2.1 Классификация гелей

I. По способности взаимодействовать  с водой:

1) Способные к набуханию  с последующим растворением в  воде (ПЭО, эфиры целлюлозы, крахмал,  желатин)

2) Способные к набуханию и  нерастворимые в воде (фитостерин, бетониты, РАП)

II. По происхождению:

1) Гели высокополекулярных  углеводов, белков: крахмал, эфиры целлюлозы, желатин, коллаген

2) Гели синтетических ВМС: ПЭО, РАП

3) Гели неорганических  веществ: бентониты

III. По физико-химической  природе:

1) Системы типа гелей

2) Студни и коллоидные  системы

IV. По назначению гели распределяются на гели:

1)для наружного применения

2)для перорального  применения (желе)

(что чаще всего  применяется в педиатрической  практике)

3)назальные, глазные,  ушные, ректальные, вагинальные,  цервикальные, уретральные, гель  стоматологический (гель для нанесения  на десны и т.п.).

V. В зависимости от основы гели могут быть:

1)гидрофобными (олеогель)

(гидрофобный растворитель - вазелин, вазелиновое масло,  парафин и лиофильно гелеобразователь и др.)                         

2)гидрофильными (гидрогель) 

(вода, гидрофильный или  неводний растворитель и гидрофильный гелеобразователь). 

Характеризуются меньшей  структурной прочностью и способны разжижаться при механическом воздействии.

Представители

Гели крахмала

Используется крахмально-глицериновый гель - Unguentum Glycerini. Исключен из Государственного реестра, но применяется в аптечной практике. Состав: крахмал (7), вода (7), глицерин (93). Бесцветная прозрачная однородная масса, легко распределяется на поверхности слизистой оболочки. За счет наличия глицерина, этот гель устойчив к воздействию микроорганизмов, но при хранении подвержен синерезису.

Желатино-глицериновый гель

Состав: желатин (1-3%), глицерин (10-30%). Представляет собой прозрачную, желтоватого цвета массу, легко разжижается при втирании в кожу. Применяется для изготовления защитных мазей, кожных клеев, застывает на коже в виде пленки. Наносится на руки в расплавленном состоянии. Например, паста Хиот, паста Унна.

Коллагеновые гели

Коллаген - Collagenum является биоадекватным полимером и представляет собой основной белок соединительной ткани. Получают его из кожи крупного рогатого скота (используют отходы кожевенной промышленности). В концентрации 2-5% при набухании в воде образует вязкие прозрачные гели. Оптимальными реологическими свойствами обладают гели коллагена в концентрации 3%.

Достоинства: нетоксичность, всасывается и полностью утилизируется организмом, хорошо высвобождает ЛВ, обладает сорбционной способностью, репаративными свойствами, применяется в технологии мазей для лечения ран.

Гели подвержены высыханию. Для  предотвращения этого, к ним добавляют  до 2% глицерина.

Фитостерин

Получают из хвойной  древесины. Основной компонент: β-стерин. По своему строению он близок к холестерину. Обладает и свойствами холестерина - 1 часть фитостерина способна удерживать до 12 частей воды. Это белая сметанооразная масса, легко наносимая на кожу, хорошо переносится и рекомендуется лицам с чувствительной кожей.

Например, фитостерин (8), растительное масло (8), вода (64). Или водная основа, содержащая до 15% фитостерина, применяется  в мазях для лечения экзем.

Гели микробных полисахаридов

Получают из полисахарида декстрана. Молекулярная масса его примерно равна 150 тыс. Примером такого геля может служить препарат "Аубазидан", разработанный в СПХФА, его применяют в качестве пролонгатора в технологии глазных капель. Состав: аубазидан (2), глицерин (10), воды (до 100).

Эфиры целлюлозы

В качестве мазевых основ  могут использоваться гели метил-целлюлозы  и натрий-карбокси-метил-целлюлозы:

[С₆H₇O₂ (OH)_3-x (OCH₃)_x]_n - метил-целлюлоза (МЦ)

[С₆H₇O₂ (OH)_3-x (OCH₂COONa)_x]_n - натрий-карбокси-метил-целлюлоза (Na-КМЦ)

Гели МЦ используют в концентрации 4-6%. Соостав: МЦ (6), глицерин (20), вода (74). Глицерин добавляют для предотвращения высыхания. Гели МЦ образуют на коже пленки - используются для приготовления защитных мазей, а также их применяют в технологии мазей с цинка оксидом, ихтиолом, салициловой кислотой и проч.

Полиэтиленоксиды (ПЭО)

Это продукт полимеризации  окиси этилена в присутствии щелочи: n "Этилен-оксид" + NaON → HO (CH₂CH₂O)_nH

Различают летучие (ПЭО-400) и твердые (ПЭО-1500; ПЭО-4000). Консистенция зависит  от степени полимеризации. В качестве основ для мазей используют сплавы ПЭО-400 и ПЭО-1500. Оптимальными реологическими свойствами обладает сплав в соотношении 8:12.

Достоинства: индифферентность, устойчивость к действию тепла и света, не нарушают физиологические функции кожи, легко высвобождают ЛВ и обеспечивают их высокую биодоступность.

Недостаток: обезвоживание слизистых оболочек.

Обладают высокой осмотической активностью. Наиболее значимы по сравнению  со свеми имеющимися полимерами. Используются в мазях для лечения гнойных  ран (Левомиколь, Левосин и др.)

Редко сшитые акриловые полимеры (РАП)

Являются сополимерами акриловой кислоты с полиалкил-полиэфирами многоатомных спиртов. За рубежом они называются Карбополы или Карбомеры. В России выпускаются под маркой "Ареспол" или "мАРС-06". Образуют вязкие прозрачные однородные гели с максимальной величиной вязкости в интервале рН=5-9. Легко высвобождают лекарственные вещества, обеспечивают их высокую биодоступность. Всасываются через кожу и обеспечивают пролонгированный эффект.

Бентониты

Бентониты - Bentonitum - природные неорганические полимеры. Относятся к глинистым материалам. В зависимости от места их добывания их делят на гели тихааскане и гели джамбулиты. Способны образовывать на коже пленку, которая быстро высыхает. Используются в защитных мазях. Имеют сложный состав - это алюмо-гидро-силикаты: (Al₂O₃)_n (SiO₂)_m H₂O. Содержат ионы К⁺, Na⁺, Mg²⁺, Ca²⁺, которые способны участвовать в ионообменных реакциях, что позволяет получить системы с заданными свойствами. Бентониты (особенно их натриевые соли) обладают большой набухающей способностью. Получены также полусинтетические 3-этанол-аминовые бентониты.

Достоинства: их большая индифферентность, стабильность, способность поглощать эксудат. Легко высвобождают лекарственное вещество, обеспечивают его всасывание и также могут использоваться для получения сухих мазей-концентратов.

Недостатки: высыхают. Для предотвращения этого вводят до 10% глицерина. Так, известна основа состава: бентонит (13-20%), глицерин (10%), вода (70-77%).

Гели поливинилпиролидона (ПВП)

Бесцветный аморфный гигроскопичный порошок, растворимый  в воде, глицерине, ПЭО. Водные растворы ПВП изменяют цвет при хранении и  подвергаются микробной контаминации. Хорошо смешиваются с ланолином, простыми и сложными эфирами, касторовым маслом, производными целлюлозы и силиконовыми жидкостями. В концентрации до 20% используется для приготовления основ.

Гели поливинилового спирта (ПВС)

Порошок белого или желтоватого цвета, не растворимый в этиловом спирте. В воде и глицерине растворим при нагревании. Водные растворы характеризуются высокой вязкостью. Для получения мазей используют 15% гель.

Карбополы (Редкосшитые Акриловые Полимеры — РАП) — производные акриловой кислоты, из которых при определенных условиях и с использованием определенных методов, получают гели, которые используются в фармации качестве основ для мягких лекарственных форм. В США и Европе карбополы принято называть карбомерами.

РАПы бывают нескольких видов: Карбополы, Пемулены и Новеоны:

Карбополы гомополимеры — полимеры акриловой кислоты с аллилсахарозой или аллилпентаэритритом.

Карбополы сополимеры и Пемулены — полимеры акриловой кислоты, модифицированные длинной цепочкой (С10-С30) алкилакрилатов и сшитые с аллилпентаэритритом.

Новеоны — кальциевая соль и кислотная форма — полимеры акриловой кислоты с дивинилгликолем. ^[1]

Но чаще всего, когда  говорят о РАП имеют ввиду  имено Карбополы гомополимеры.

По Европейской фармакопее — это высокомолекулярные полимеры акриловой кислоты, поперечно сшитые полиалкильными эфирами сахаров или полиспиртов.

Порошок полимера «Ареспол»

В настоящее время  существует большое количество различных  марок РАП, большинство из них производится за рубежом, в России налажен выпуск полимеров марок «Ареспол» и «мАРС-06». Первым в России РАПы изучал К. В. Алексеев, синтезировавший оригинальный полимер САКАП и др.,^[2] однако в настоящее время этот полимер не используется. Практически все исследования российских РАП связаны с изучением свойств Ареспола, разработанного этим же автором. [1-8,19-23,27]

3. Ассортимент гелей отечественного  и зарубежного производства на  рынке Украины.

На отечественном рынке  лекарственные препараты в виде геля: преобладают в основном зарубежного  производства.

Отечественный производитель  представлен - ДИКЛОФЕН-ГЕЛЬ, Борщаговский ХФЗ

• ДЕНТАГЕЛЬ, Фитофарм
• ДЕНТИНОКС-ГЕЛЬ Н, Dentinox
• ДИВИГЕЛЬ^®, Orion
• ДИКЛАК^® ГЕЛЬ, Sandoz
• ДИКЛАК^® ЛИПОГЕЛЬ, Sandoz
• ДИКЛОФЕН-ГЕЛЬ, Борщаговский ХФЗ
• КАМАГЕЛЬ, KRKA
• КЕТОНАЛ крем, гель, Sandoz
• КЕТУМ-ГЕЛЬ, American Norton Corporation
• КЛИРАН ЦИНК ГЕЛЬ, Ranbaxy
• КОРНЕРЕГЕЛЬ, Bausch & Lomb
• КУРИОЗИН гель, Gedeon Richter
• ЛАМИЗИЛ^® ДЕРМГЕЛЬ, Novartis Consumer Health S.A.
• ЛИОТОН^® 1000 ГЕЛЬ, Berlin-Chemie AG (Menarini Group)
• ЛОРИЗАН^® гель назальный, Артериум Корпорация
• МИКОГЕЛЬ^®, Артериум Корпорация
• НАКЛОФЕН гель, KRKA
• ОЛФЕН™ ГЕЛЬ, Mepha
• ОРИГИНАЛЬНЫЙ СИЛИЦЕЯ ГАСТРОГЕЛЬ, Anton Hubner
• ПИНГЕЛЬ, Sanofi-Aventis
• Седагель Артлайф (Россия) 
• Совентол Артлайф (Россия)
• РАПТЕН ГЕЛЬ, Стада-Нижфарм
• РЕВМА-ГЕЛЬ, DHU
• РЕПАРИЛ-ГЕЛЬ Н, Madaus GmbH
• СОЛКОСЕРИЛ глазной гель, MEDA Pharmaceuticals Switzerland
• ТРОКСЕГЕЛЬ^®, Артериум Корпорация
• ФАСТУМ^® ГЕЛЬ, Berlin-Chemie AG (Menarini Group)
• ФЕНИСТИЛ ГЕЛЬ, Novartis Consumer Health S.A.
• ЦЕРВИСТИН ГЕЛЬ, Ameda Pharma[25,28]

4. Преимущества гелей среди других  лекарственных форм для местного  применения.

Гели – перспективная лекарственная форма для местного применения и трансдермального введения лекарственных веществ. Создание современных, высокоэффективных гелей возможно только с учетом физико-химических свойств вспомогательных веществ, их влияния на терапевтическую эффективность, стабильность и фармакокинетику лекарственных препаратов. Многообразие функций и большой ассортимент вспомогательных веществ, их рациональное сочетание с лекарственными субстанциями, а также использование оптимальной технологической схемы изготовления мягких лекарственных форм позволяет значительно расширить их терапевтические возможности.