Фармакология инсулинов

- инсулин двухфазный [человеческий  полусинтетический] (Биогулин 70/30, Хумодар  K25);

- инсулин двухфазный [человеческий  генно-инженерный] (Гансулин 30Р, Генсулин  М 30, Инсуман Комб 25 ГТ, Микстард 30 НМ, Хумулин М3);

- инсулин аспарт двухфазный (НовоМикс 30 Пенфилл, НовоМикс 30 ФлексПен).

Инсулины ультракороткого  действия — аналоги инсулина человека. Известно, что эндогенный инсулин  в β-клетках поджелудочной железы, а также молекулы гормона в  выпускаемых растворах инсулина короткого действия полимеризованы и представляют собой гексамеры. При п/к введении гексамерные  формы всасываются медленно и  пик концентрации гормона в крови, аналогичный таковому у здорового  человека после еды, создать невозможно. Первым коротко действующим аналогом инсулина, который всасывается из подкожной клетчатки в 3 раза быстрее, чем человеческий инсулин, был инсулин лизпро. Инсулин лизпро — производное человеческого инсулина, полученное путем перестановки двух аминокислотных остатков в молекуле инсулина (лизин и пролин в положениях 28 и 29 В-цепи). Модификация молекулы инсулина нарушает образование гексамеров и обеспечивает быстрое поступление препарата в кровь. Почти сразу после п/к введения в тканях молекулы инсулина лизпро в виде гексамеров быстро диссоциируют на мономеры и поступают в кровь. Другой аналог инсулина — инсулин аспарт — был создан путем замены пролина в положении В28 на отрицательно заряженную аспарагиновую кислоту. Подобно инсулину лизпро, после п/к введения он также быстро распадается на мономеры. В инсулине глулизине замещение аминокислоты аспарагин человеческого инсулина в позиции В3 на лизин и лизина в позиции В29 на глутаминовую кислоту также способствует более быстрой абсорбции. Аналоги инсулина ультракороткого действия можно вводить непосредственно перед приемом пищи или после еды.

Инсулины короткого действия (их называют также растворимыми) —  это растворы в буфере с нейтральными значениями pH (6,6–8,0). Они предназначены  для подкожного, реже — внутримышечного  введения. При необходимости их вводят также внутривенно. Они оказывают  быстрое и относительно непродолжительное  гипогликемическое действие. Эффект после подкожной инъекции наступает  через 15–20 мин, достигает максимума  через 2 ч; общая продолжительность  действия составляет примерно 6 ч. Ими  пользуются в основном в стационаре в ходе установления необходимой  для больного дозы инсулина, а также  когда требуется быстрый (ургентный) эффект — при диабетической коме и прекоме. При в/в введении T1/2 составляет 5 мин, поэтому при диабетической  кетоацидотической коме инсулин  вводят в/в капельно. Препараты инсулина короткого действия применяют также  в качестве анаболических средств  и назначают, как правило, в малых  дозах (по 4–8 ЕД 1–2 раза в день).

Инсулины средней длительности действия хуже растворимы, медленнее  всасываются из подкожной клетчатки, вследствие чего обладают более длительным эффектом. Продолжительное действие этих препаратов достигается наличием специального пролонгатора — протамина (изофан, протафан, базал) или цинка. Замедление всасывания инсулина в препаратах, содержащих инсулин цинк суспензию  составную, обусловлено наличием кристаллов цинка. НПХ-инсулин (нейтральный протамин Хагедорна, или изофан) представляет собой суспензию, состоящую из инсулина и протамина (протамин — белок, изолированный  из молок рыб) в стехиометрическом  соотношении.

К инсулинам длительного  действия относится инсулин гларгин  — аналог человеческого инсулина, полученный методом ДНК-рекомбинантной технологии — первый препарат инсулина, который не имеет выраженного  пика действия. Инсулин гларгин получают путем двух модификаций в молекуле инсулина: заменой в позиции 21 А-цепи (аспарагин) на глицин и присоединением двух остатков аргинина к С-концу  В-цепи. Препарат представляет собой  прозрачный раствор с рН 4. Кислый рН стабилизирует гексамеры инсулина и обеспечивает длительное и предсказуемое  всасывание препарата из подкожной  клетчатки. Однако из-за кислого рН инсулин гларгин нельзя комбинировать  с инсулинами короткого действия, которые имеют нейтральный рН. Однократное введение инсулина гларгина обеспечивает 24-часовой беспиковый гликемический контроль. Большинство  препаратов инсулина обладают т.н. «пиком»  действия, отмечающимся, когда концентрация инсулина в крови достигает максимума. Инсулин гларгин не обладает выраженным пиком, поскольку высвобождается в  кровоток с относительно постоянной скоростью.

Препараты инсулина пролонгированного  действия выпускаются в различных  лекарственных формах, оказывающих  гипогликемический эффект разной продолжительности (от 10 до 36 ч). Пролонгированный эффект позволяет уменьшить число ежедневных инъекций. Выпускаются они обычно в виде суспензий, вводимых только подкожно или внутримышечно. При диабетической коме и прекоматозных состояниях пролонгированные препараты не применяют.

Комбинированные препараты  инсулина представляют собой суспензии, состоящие из нейтрального растворимого инсулина короткого действия и инсулина-изофан (средней длительности действия) в  определенных соотношениях. Такое сочетание  инсулинов разной продолжительности  действия в одном препарате позволяет  избавить пациента от двух инъекций при  раздельном использовании препаратов.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Раздел 5. Показания к применению и противопоказания

Показания. Основным показанием к применению инсулина является сахарный диабет типа 1, однако в определенных условиях его назначают и при сахарном диабете типа 2, в т.ч. при резистентности к пероральным гипогликемическим средствам, при тяжелых сопутствующих заболеваниях, при подготовке к оперативным вмешательствам, диабетической коме, при диабете у беременных. Инсулины короткого действия применяют не только при сахарном диабете, но и при некоторых других патологических процессах, например, при общем истощении (в качестве анаболического средства), фурункулезе, тиреотоксикозе, при заболеваниях желудка (атония, гастроптоз), хроническом гепатите, начальных формах цирроза печени, а также при некоторых психических заболеваниях (введение больших доз инсулина — т.н. гипогликемическая кома); иногда он используется как компонент «поляризующих» растворов, используемых для лечения острой сердечной недостаточности.

Инсулин является основным специфическим средством терапии  сахарного диабета. Лечение сахарного  диабета проводится по специально разработанным  схемам с использованием препаратов инсулина разной продолжительности  действия. Выбор препарата зависит  от тяжести и особенностей течения  заболевания, общего состояния больного и от скорости наступления и продолжительности  сахароснижающего действия препарата.

Все препараты инсулина применяются  при условии обязательного соблюдения диетического режима с ограничением энергетической ценности пищи (от 1700 до 3000 ккал).

При определении дозы инсулина руководствуются уровнем гликемии натощак и в течение суток, а также уровнем глюкозурии в  течение суток. Окончательный подбор дозы проводится под контролем снижения гипергликемии, глюкозурии, а также  общего состояния больного.

 

Противопоказания. Инсулин противопоказан при заболеваниях и состояниях, протекающих с гипогликемией (например инсулинома), при острых заболеваниях печени, поджелудочной железы, почек, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, декомпенсированных пороках сердца, при острой коронарной недостаточности и некоторых других заболеваниях.

Применение  при беременности. Основным медикаментозным методом лечения сахарного диабета во время беременности является инсулинотерапия, которая проводится под тщательным контролем. При сахарном диабете типа 1 продолжают лечение инсулином. При сахарном диабете типа 2 отменяют пероральные гипогликемические средства и проводят диетотерапию.

Гестационный сахарный диабет (диабет беременных) — это нарушение  углеводного обмена, впервые возникшее  во время беременности. Гестационный сахарный диабет сопровождается повышенным риском перинатальной смертности, частоты  врожденных уродств, а также риском прогрессирования диабета через 5–10 лет после родов. Лечение гестационного  сахарного диабета начинают с  диетотерапии. При неэффективности  диетотерапии применяют инсулин.

Для пациенток с ранее  имевшимся или гестационным сахарным диабетом важно в течение всей беременности поддерживать адекватную регуляцию метаболических процессов. Потребность в инсулине может  уменьшаться в I триместре беременности и увеличиваться во II–III триместрах. Во время родов и непосредственно  после них потребность в инсулине может резко снизиться (возрастает риск развития гипогликемии). В этих условиях существенное значение имеет  тщательный контроль содержания глюкозы  в крови.

Инсулин не проникает через  плацентарный барьер. Однако материнские IgG-антитела к инсулину проходят через  плаценту и, вероятно, могут вызывать гипергликемию у плода за счет нейтрализации секретируемого у  него инсулина. С другой стороны, нежелательная  диссоциация комплексов инсулин–антитело может привести к гиперинсулинемии и гипогликемии у плода или  новорожденного. Показано, что переход  с препаратов бычьего/свиного инсулина на монокомпонентные препараты сопровождается снижением титра антител. В связи с этим при беременности рекомендуют использовать только препараты инсулина человека.

Аналоги инсулина (как и  другие недавно разработанные средства) с осторожностью назначают при  беременности, хотя достоверных данных о неблагоприятном воздействии  нет. В соответствии с общепризнанными  рекомендациями FDA (Food and Drug Administration), определяющими  возможность применения ЛС при беременности, препараты инсулинов по действию на плод относятся к категории B (изучение репродукции на животных не выявило  неблагоприятного действия на плод, а  адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено), либо к категории C (изучение репродукции на животных выявило  неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено, однако потенциальная польза, связанная с применением ЛС у  беременных, может оправдывать его  использование, несмотря на возможный  риск). Так, инсулин лизпро относится  к классу B, а инсулин аспарт и  инсулин гларгин — к классу C.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Раздел 6. Осложнения инсулинотерапии.

Гипогликемия. Введение слишком высоких доз, а также недостаток поступления с пищей углеводов могут вызвать нежелательное гипогликемическое состояние, может развиться гипогликемическая кома с потерей сознания, судорогами и угнетением сердечной деятельности. Гипогликемия может также развиться в связи с действием дополнительных факторов, которые увеличивают чувствительность к инсулину (например надпочечниковая недостаточность, гипопитуитаризм) или увеличивают захват глюкозы тканями (физическая нагрузка).

К ранним симптомам гипогликемии, которые в значительной степени  связаны с активацией симпатической  нервной системы (адренергическая  симптоматика) относятся тахикардия, холодный пот, дрожь, с активацией парасимпатической  системы — сильный голод, тошнота, а также ощущение покалывания  в области губ и языка. При  первых признаках гипогликемии необходимо проведение срочных мероприятий: больной  должен выпить сладкий чай или  съесть несколько кусков сахара. При  гипогликемической коме в вену вводят 40% раствор глюкозы в количестве 20–40 мл и более, пока больной не выйдет из коматозного состояния (обычно не более 100 мл). Снять гипогликемию можно  также внутримышечным или подкожным  введением глюкагона.

Увеличение массы тела при инсулинотерапии связано  с устранением глюкозурии, увеличением  реальной калорийности пищи, повышением аппетита и стимуляцией липогенеза под действием инсулина. При соблюдении принципов рационального питания  этого побочного эффекта можно  избежать.

Применение современных  высокоочищенных препаратов гормона (особенно генно-инженерных препаратов человеческого инсулина) относительно редко приводит к развитию инсулинорезистентности и явлениям аллергии, однако такие  случаи не исключены. Развитие острой аллергической реакции требует  проведения немедленной десенсибилизирующей  терапии и замены препарата. При  развитии реакции на препараты бычьего/свиного  инсулина следует заменить их препаратами инсулина человека. Местные и системные реакции (зуд, локальная или системная сыпь, образование подкожных узелков в месте инъекции) связаны с недостаточной очисткой инсулина от примесей или с применением бычьего или свиного инсулина, отличающихся по аминокислотной последовательности от человеческого.

Самые частые аллергические  реакции — кожные, опосредуемые IgE-антителами. Изредка наблюдаются  системные аллергические реакции, а также инсулинорезистентность, опосредуемые IgG-антителами.

Нарушение зрения. Преходящие нарушения рефракции глаза возникают в самом начале инсулинотерапии и проходят самостоятельно через 2–3 недели.

Отеки. В первые недели терапии возникают также преходящие отеки ног в связи с задержкой жидкости в организме, т.н. инсулиновые отеки.

К местным реакциям относят  липодистрофию в месте повторных  инъекций (редкое осложнение). Выделяют липоатрофию (исчезновение отложений  подкожного жира) и липогипертрофию (увеличение отложения подкожного жира). Эти два состояния имеют разную природу. Липоатрофия — иммунологическая реакция, обусловленная главным  образом введением плохо очищенных  препаратов инсулина животного происхождения, в настоящее время практически  не встречается. Липогипертрофия развивается  и при использовании высокоочищенных  препаратов человеческого инсулина и может возникать при нарушении  техники введения (холодный препарат, попадание спирта под кожу), а  также вследствие анаболического местного действия самого препарата. Липогипертрофия  создает косметический дефект, что  является проблемой для пациентов. Кроме того, из-за этого дефекта  нарушается всасывание препарата. Для  предупреждения развития липогипертрофии  рекомендуется постоянно менять места инъекций в пределах одной  области, оставляя расстояние между  двумя проколами не менее 1 см.