Фармакология инсулинов

Содержание

Введение……………………………………………………………………………2 Раздел 1. Историческая справка…………………………………………………..3 Раздел 2. Механизм действия и фармакологические эффекты инсулина……...4 Раздел 3. Фармакокинетика……………………………………………………….7 Раздел 4.Классификация инсулинов………………………………………………9 Раздел 5. Показания к применению и противопоказания………………………15 Раздел 6. Осложнения инсулинотерапии………………………………………...18 Раздел 7. Взаимодействие…………………………………………………………20 Выводы……………………………………………………………………………..23Список литературы………………………………………………………………..24

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение

Инсулин (от лат. insula — островок) является белково-пептидным гормоном, вырабатываемым β-клетками островков  Лангерганса поджелудочной железы. В физиологических условиях в  β-клетках инсулин образуется из препроинсулина —  одноцепочечного  белка-предшественника, состоящего из 110 аминокислотных остатков. После переноса через мембрану шероховатого эндоплазматического  ретикулума от препроинсулина отщепляется  сигнальный пептид из 24 аминокислот  и образуется проинсулин. Длинная  цепь проинсулина в аппарате Гольджи  упаковывается в гранулы, где  в результате гидролиза отщепляются  четыре основных аминокислотных остатка  с образованием инсулина и С-концевого  пептида (физиологическая функция  С-пептида неизвестна).

Молекула инсулина состоит  из двух полипептидных цепей. Одна из них содержит 21 аминокислотный остаток (цепь А), вторая — 30 аминокислотных остатков (цепь В). Цепи соединены двумя дисульфидными  мостиками. Третий дисульфидный мостик сформирован внутри цепи А. Общая  молекулярная масса молекулы инсулина — около 5700. Аминокислотная последовательность инсулина считается консервативной. У большинства видов имеется  один ген инсулина, кодирующий один белок. Исключение составляют крысы  и мыши (имеют по два гена инсулина), у них образуются два инсулина, отличающиеся двумя аминокислотными  остатками В-цепи.

Первичная структура инсулина у разных биологических видов, в  т.ч. и у различных млекопитающих, несколько различается. Наиболее близкий  к структуре инсулина человека —  свиной инсулин, который отличается от человеческого одной аминокислотой (у него в цепи В вместо остатка  аминокислоты треонина содержится остаток  аланина). Бычий инсулин отличается от человеческого тремя аминокислотными  остатками.

 

Раздел 1. Историческая справка.

В 1921 г. Фредерик Г. Бантинг  и Чарльз Г. Бест, работая в лаборатории  Джона Дж. Р. Маклеода в Университете Торонто, выделили из поджелудочной  железы экстракт (как позже выяснилось, содержащий аморфный инсулин), который  снижал уровень глюкозы в крови  у собак с экспериментальным  сахарным диабетом. В 1922 г. экстракт поджелудочной  железы ввели первому пациенту — 14-летнему Леонарду Томпсону, больному диабетом, и тем самым спасли ему  жизнь. В 1923 г. Джеймс Б. Коллип разработал методику очистки экстракта, выделяемого  из поджелудочной железы, что в  дальнейшем позволило получать из поджелудочных  желез свиней и крупного рогатого скота активные экстракты, дающие воспроизводимые  результаты. В 1923 г. Бантинг и Маклеод  за открытие инсулина были удостоены  Нобелевской премии по физиологии и  медицине. В 1926 г. Дж. Абель и В. Дю-Виньо  получили инсулин в кристаллическом  виде. В 1939 г. инсулин был впервые одобрен FDA (Food and Drug Administration). Фредерик Сэнгер полностью расшифровал аминокислотную последовательность инсулина (1949–1954 гг.) В 1958 г. Сэнгеру была присуждена Нобелевская премия за работы по расшифровке структуры белков, особенно инсулина. В 1963 г. был синтезирован искусственный инсулин. Первый рекомбинантный человеческий инсулин был одобрен FDA в 1982 г. Аналог инсулина ультракороткого действия (инсулин лизпро) был одобрен FDA в 1996 г.

 

 

 

 

 

 

Раздел 2. Механизм действия и фармакологические эффекты  инсулина.

Механизм  действия. В реализации эффектов инсулина ведущую роль играет его взаимодействие со специфическими рецепторами, локализующимися на плазматической мембране клетки, и образование инсулин-рецепторного комплекса. В комплексе с инсулиновым рецептором инсулин проникает в клетку, где оказывает влияние на процессы фосфорилирования клеточных белков и запускает многочисленные внутриклеточные реакции.

У млекопитающих инсулиновые  рецепторы находятся практически  на всех клетках — как на классических клетках-мишенях инсулина (гепатоциты, миоциты, липоциты), так и на клетках  крови, головного мозга и половых  желез. Число рецепторов на разных клетках  колеблется от 40 (эритроциты) до 300 тыс. (гепатоциты и липоциты). Рецептор инсулина постоянно синтезируется и распадается, время его полужизни составляет 7–12 ч.

Рецептор инсулина представляет собой крупный трансмембранный  гликопротеин, состоящий из двух α-субъединиц с молекулярной массой 135 кДа (каждая содержит 719 или 731 аминокислотный остаток  в зависимости от сплайсинга мРНК) и двух β-субъединиц с молекулярной массой 95 кДа (по 620 аминокислотных остатков). Субъединицы соединены между  собой дисульфидными связями  и образуют гетеротетрамерную структуру  β-α-α-β. Альфа-субъединицы расположены  внеклеточно и содержат участки, связывающие инсулин, являясь распознающей частью рецептора. Бета-субъединицы  образуют трансмембранный домен, обладают тирозинкиназной активностью и  выполняют функцию преобразования сигнала. Связывание инсулина с α-субъединицами  инсулинового рецептора приводит к  стимуляции тирозинкиназной активности β-субъединиц путем аутофосфорилирования их тирозиновых остатков, происходит агрегация α,β-гетеродимеров и  быстрая интернализация гормон-рецепторных  комплексов. Активированный рецептор инсулина запускает каскад биохимических  реакций, в т.ч. фосфорилирование других белков внутри клетки. Первой из таких реакций является фосфорилирование четырех белков, называемых субстратами рецептора инсулина (insulin receptor substrate), — IRS-1, IRS-2, IRS-3 и IRS-4.

Фармакологические эффекты инсулина. Инсулин оказывает влияние практически на все органы и ткани. Однако его главными мишенями служат печень, мышечная и жировая ткань.

Эндогенный инсулин —  важнейший регулятор углеводного  обмена, экзогенный — специфическое  сахаропонижающее средство. Влияние  инсулина на углеводный обмен связано  с тем, что он усиливает транспорт  глюкозы через клеточную мембрану и ее утилизацию тканями, способствует превращению глюкозы в гликоген в печени. Инсулин, кроме того, угнетает эндогенную продукцию глюкозы за счет подавления гликогенолиза (расщепление  гликогена до глюкозы) и глюконеогенеза (синтез глюкозы из неуглеводных источников — например из аминокислот, жирных кислот ). Помимо гипогликемического, инсулин  оказывает ряд других эффектов.

Влияние инсулина на жировой  обмен проявляется в угнетении  липолиза, что приводит к снижению поступления свободных жирных кислот в кровоток. Инсулин препятствует образованию кетоновых тел в  организме. Инсулин усиливает синтез жирных кислот и их последующую эстерификацию.

Инсулин участвует в метаболизме  белков: увеличивает транспорт аминокислот  через клеточную мембрану, стимулирует  синтез пептидов, уменьшает расход тканями белка, тормозит превращение  аминокислот в кетокислоты.

Действие инсулина сопровождается активацией или ингибированием ряда ферментов: стимулируются гликогенсинтетаза, пируват-дегидрогеназа, гексокиназа, ингибируются липазы (и гидролизующая липиды жировой  ткани, и липопротеин-липаза, уменьшающая  «помутнение» сыворотки крови после  приема богатой жирами пищи).

В физиологической регуляции  биосинтеза и секреции инсулина поджелудочной  железой главную роль играет концентрация глюкозы в крови: при повышении ее содержания секреция инсулина усиливается, при снижении — замедляется. На секрецию инсулина, кроме глюкозы, оказывают влияние электролиты (особенно ионы Ca2+), аминокислоты (в т.ч. лейцин и аргинин), глюкагон, соматостатин.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Раздел 3. Фармакокинетика.

Препараты инсулина вводят п/к, в/м или в/в (в/в вводят только инсулины короткого действия и только при диабетической прекоме и  коме). Нельзя вводить в/в суспензии  инсулина. Температура вводимого  инсулина должна соответствовать комнатной, т.к. холодный инсулин всасывается  медленнее. Наиболее оптимальным способом для постоянной инсулинотерапии  в клинической практике является п/к введение.

Полнота всасывания и начало эффекта инсулина зависят от места  введения (обычно инсулин вводят в  область живота, бедра, ягодицы, верхнюю  часть рук), дозы (объема вводимого  инсулина), концентрации инсулина в  препарате и др.

Скорость всасывания инсулина в кровь из места п/к введения зависит от ряда факторов — типа инсулина, места инъекции, скорости местного кровотока, местной мышечной активности, количества вводимого инсулина (в одно место рекомендуется вводить  не более 12–16 ЕД препарата). Быстрее  всего инсулин поступает в  кровь из подкожной клетчатки  передней брюшной стенки, медленнее  — из области плеча, передней поверхности  бедра и еще медленнее —  из подлопаточной области и ягодицы. Это связано со степенью васкуляризации подкожной жировой клетчатки  перечисленных областей. Профиль  действия инсулина подвержен значительным колебаниям как у различных людей, так и у одного и того же человека.

В крови инсулин связывается  с альфа- и бета-глобулинами, в  норме — 5–25%, но связывание может  возрастать при лечении из-за появления  сывороточных антител (выработка антител  к экзогенному инсулину приводит к инсулинорезистентности; при использовании  современных высокоочищенных препаратов инсулинорезистентность возникает  редко). T1/2 из крови составляет  менее 10 мин. Большая часть поступившего в кровоток инсулина подвергается протеолитическому  распаду в печени и почках. Быстро выводится из организма почками (60%) и печенью (40%); менее 1,5% выводится  с мочой в неизмененном виде.

Препараты инсулина, применяемые  в настоящее время, отличаются по ряду признаков, в т.ч. по источнику  происхождения, длительности действия, pH раствора (кислые и нейтральные), наличием консервантов (фенол, крезол, фенол-крезол, метилпарабен), концентрацией инсулина — 40, 80, 100, 200, 500 ЕД/мл.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Раздел 4.Классификация инсулинов.

Инсулины обычно классифицируют по происхождению (бычий, свиной, человеческий, а также аналоги человеческого  инсулина) и продолжительности действия.

В зависимости от источников получения различают инсулины животного  происхождения (главным образом  препараты свиного инсулина), препараты  инсулина человека полусинтетические (получают из свиного инсулина методом  ферментативной трансформации), препараты  инсулина человека генно-инженерные (ДНК-рекомбинантные, получаемые методом генной инженерии).

Для медицинского применения инсулин ранее получали в основном из поджелудочных желез крупного рогатого скота, затем из поджелудочных  желез свиней, учитывая, что свиной инсулин более близок к инсулину человека. Поскольку бычий инсулин, отличающийся от человеческого тремя  аминокислотами, достаточно часто вызывает аллергические реакции, на сегодняшний  день он практически не применяется. Свиной инсулин, отличающийся от человеческого  одной аминокислотой, реже вызывает аллергические реакции. В лекарственных  препаратах инсулина при недостаточной  очистке могут присутствовать примеси (проинсулин, глюкагон, соматостатин, белки, полипептиды), способные вызывать различные  побочные реакции. Современные технологии позволяют получать очищенные (монопиковые  — хроматографически очищенные  с выделением «пика» инсулина), высокоочищенные (монокомпонентные) и кристаллизованные  препараты инсулина. Из препаратов инсулина животного происхождения  предпочтение отдается монопиковому инсулину, получаемому из поджелудочной железы свиней. Получаемый методами генной инженерии  инсулин полностью соответствует  аминокислотному составу инсулина человека.

Активность инсулина определяют биологическим методом (по способности  понижать содержание глюкозы в крови  у кроликов) или физико-химическим методом (путем электрофореза на бумаге или методом хроматографии на бумаге). За одну единицу действия, или международную единицу, принимают активность 0,04082 мг кристаллического инсулина. Поджелудочная железа человека содержит до 8 мг инсулина (примерно 200 ЕД).

Препараты инсулина по длительности действия подразделяют на препараты  короткого и ультракороткого  действия — имитируют нормальную физиологическую секрецию инсулина поджелудочной железой в ответ  на стимуляцию, препараты средней  продолжительности и препараты  длительного действия — имитируют  базальную (фоновую) секрецию инсулина, а также комбинированные препараты (сочетают оба действия).

 

Различают следующие группы:

Инсулины ультракороткого  действия (гипогликемический эффект развивается через 10–20 мин после  п/к введения, пик действия достигается  в среднем через 1–3 ч, длительность действия составляет 3–5 ч):

- инсулин лизпро (Хумалог);

- инсулин аспарт (НовоРапид  Пенфилл, НовоРапид ФлексПен);

- инсулин глулизин (Апидра).

Инсулины короткого действия (начало действия обычно через 30–60 мин; максимум действия через 2–4 ч; продолжительность  действия до 6–8 ч):

- инсулин растворимый  [человеческий генно-инженерный] (Актрапид HМ, Генсулин Р, Ринсулин Р,  Хумулин Регуляр);

- инсулин растворимый  [человеческий полусинтетический] (Биогулин  Р, Хумодар Р);

- инсулин растворимый  [свиной монокомпонентный] (Актрапид  МС, Монодар, Моносуинсулин МК).

Препараты инсулина пролонгированного  действия — включают в себя препараты  средней продолжительности действия и препараты длительного действия.

Инсулины средней длительности действия (начало через 1,5–2 ч; пик спустя 3–12 ч; продолжительность 8–12 ч):

- инсулин-изофан [человеческий  генно-инженерный] (Биосулин Н, Гансулин  Н, Генсулин Н, Инсуман Базал  ГТ, Инсуран НПХ, Протафан НМ, Ринсулин  НПХ, Хумулин НПХ);

- инсулин-изофан [человеческий  полусинтетический] (Биогулин Н,  Хумодар Б);

- инсулин-изофан [свиной  монокомпонентный] (Монодар Б, Протафан  МС);

- инсулин-цинк суспензия  составная (Монотард МС).

Инсулины длительного  действия (начало через 4–8 ч; пик спустя 8–18 ч; общая продолжительность 20–30 ч):

- инсулин гларгин (Лантус);

- инсулин детемир (Левемир  Пенфилл, Левемир ФлексПен).

Препараты инсулина комбинированного действия (бифазные препараты) (гипогликемический  эффект начинается через 30 мин после  п/к введения, достигает максимума  через 2–8 ч и продолжается до 18–20 ч):