Дженерики. Взаимодействие ЛС

 

3. СИНЕРГИЗМ  И ЕГО ВИДЫ

 

Синергизм — это вид взаимодействия ЛС, при котором усиливается фармакологический эффект или побочное действие одного

или нескольких ЛС.

 

Выделяют 4 вида синергизма ЛС:

 

• сенситизация или сенситизирующее действие ЛС;
• аддитивное действие ЛС;
• суммация эффекта;
• потенцирование эффекта

 

При сенситизации в результате применения нескольких ЛС, обладающих различными, зачастую неоднотипными механизмами действия, усиливается фармакологическое действие лишь одного из входящих в комбинацию препаратов. Например, на этом принципе основан терапевтический эффект поляризующей смеси, применяемой в клинике острого инфаркта миокарда (500 мл 5 %-го раствора глюкозы, 6 ЕД инсулина, 1,5 г калия хлорида и 2,5 г магния сульфата. В случае отсутствия калия хлорида и магния сульфата возможна их замена 20 мл раствора панангина). В основе механизма действия этой комбинации лежит способность глюкозы и инсулина усиливать трансмембранный ток ионов К+ внутрь сердечной клетки, что позволяет предупредить или купировать нарушения сердечного ритма.

Другим примером сенснтизирующего действия ЛС может быть увеличение концентрации ионов железа в плазме крови при совместном назначении аскорбиновой кислоты (витамин С) с препаратами, содержащими железо.

 

Такой вид взаимодействия ЛС выражается формулой 0+1 = 1,5.

 

Аддитивное действие ЛС — это такой вид взаимодействия, при котором фармакологический эффект комбинации ЛС больше, чем эффект каждого отдельного препарата, входящего в комбинацию, но меньше математической суммы их эффекта. Например, терапевтический эффект от совместного назначения В2-адреностимулятора сальбутамола и ингибитора фосфодиэстеразы теофиллина пациентам, страдающим бронхиальной астмой. Сальбутамол и теофиллин обладают бронхолитическим, т. е. бронхорасширяющим действием. Допустим, что назначение отдельно сальбутамола расширяет просвет бронхов на 23 %, а теофиллина — на 18.%. При совместном назначении препаратов просвет бронхов расширяется на 35 %, т.е. терапевтический эффект от комбинации больше, чем эффект каждого отдельного препарата, но меньше математической суммы их отдельных эффектов (23 % + 18 % =41 %).

 

Такой вид взаимодействия ЛС выражается формулой 1 + 1 = 1,75.

 

В результате суммации эффектов ЛС фармакологический эффект комбинации ЛС равен математической сумме фармакологических эффектов каждого из совместно назначенных препаратов. Например, совместное назначение двух мочегонных средств этакриновой кислоты и фуросемида (относящихся к группе «петлевых» диуретиков, т.е. обладающих близким механизмом действия) па-

циентам с сердечной недостаточностью приводит к суммации их мочегонного действия.

 

Такой вид взаимодействия выражается формулой 1 + 1=2.

 

Потенцирование эффекта ЛС — это такой вид взаимодействия, при котором фармакологический эффект комбинации ЛС больше математической суммы фармакологических эффектов каждого отдельного из совместно назначенных препаратов. Например, гипертензивный эффект при шоке от назначения комбинации глюкокортикостероида преднизолона и а-адреномиметика норадре-налина, или бронхолитический эффект от назначения комбинации того же преднпзолона и ингибитора фосфодиэстеразы эуфиллина при астматической статусе.

 

Такой вид взаимодействия ЛС выражается формулой 1 + 1=3.

 

4. АНТАГОНИЗМ  И АНТИДОТИЗМ

 

При антагонизме ЛС в результате совместного применения нескольких ЛС ослабляется или блокируется фармакологическое действие одного или нескольких препаратов, входящих в эту комбинацию. Например, при совместном назначении для лечения ИБС органических нитратов и блокаторов В1 - адренорецептора последние, блокируя В1 -рецепторы сердца, препятствуют развитию рефлекторной тахикардии, вызываемой препаратами нитроглицерина.

 

Такой вид взаимодействия выражается формулой 1 + 1 = 0,5.

 

Естественно, что как синергизм, так и антагонизм ЛС могут привести не только к оптимизации терапевтического эффекта, и оказать на организм пациента нежелательное, вредное действие.

Например, при комбинации антибиотиков-аминогликозидов петлевых лиуретиков (фуросемид, этакриновая кислота) происходит взаимное усиление их ототоксического побочного действия; при комбинированном использовании антибиотиков группы тетрациклина и антибиотиков-аминогликозидов развивается фармакологический антагонизм, в результате которого нивелируется их противомикробная активность.

 

Ослабление эффектов ЛС при их совместном применении называют антагонизмом:

1) Химический антагонизм или антидотизм – химическое взаимодействие веществ между собой с образованием неактивных продуктов {химический антагонист ионов железа дефероксамин, который связывает их в неактивные комплексы; протамина сульфат, молекула которого имеет избыточный положительный заряд - химический антагонист гепарина, молекула которого имеет избыточный отрицательный заряд}. Химический антагонизм лежит в основе действия антидотов (противоядий).

2) Фармакологический (прямой) антагонизм – антагонизм, вызванный разнонаправленным действием 2 лекарственных веществ на одни и те же рецепторы в тканях. Фармакологический антагонизм может быть конкурентным (обратимым) и неконкурентным (необратимым):

А) конкурентный антагонизм: конкурентный антагонист обратимо связывается с активным центром рецептора, т. е. экранирует его от действия агониста. Т. к. степень связывания вещества с рецептором пропорциональна концентрации этого вещества, то действие конкурентного антагониста можно преодолеть если увеличить концентрацию агониста. Он будет вытеснять антагонист из активного центра рецептора и вызовет ответную реакцию ткани в полном объеме. Т. о. конкурентный антагонист не изменяет максимальный эффект агониста, но для взаимодействия агониста с рецептором требуется его более высокая концентрация. Конкурентный антагонист Сдвигает кривую «доза-эффект» для агониста вправо относительно исходных значений и увеличивает ЕС50 для агониста, не влияя на величину ЕMax.

В медицинской практике достаточно часто используют конкурентный антагонизм. Поскольку эффект конкурентного антагониста может быть преодолен, если его концентрация упадет ниже уровня агониста, при лечении конкурентными антагонистами необходимо постоянно поддерживать его уровень достаточно высоким. Иными словами, клинический эффект конкурентного антагониста будет зависеть от периода его полуэлиминации и концентрации полного агониста.

Б) неконкурентный антагонизм: неконкурентный антагонист связывается практически необратимо с активным центром рецептора или же взаимодействует вообще с его аллостерическим центром. Поэтому, как бы ни повышалась концентрация агониста – он не в состоянии вытеснить антагонист из связи с рецептором. Поскольку, часть рецепторов, которая связана с неконкурентным антагонистом уже не способна активироваться, значение ЕMax понижается, сродство же рецептора к агонисту не изменяется, поэтому значение ЕС50 остается прежним. На кривой зависимости «доза-эффект» действие неконкурентного антагониста проявляется в виде сжатия кривой относительно вертикальной оси без ее смещения вправо.

Схема 1. Виды антагонизма.

А – конкурентный антагонист смещает кривую «доза-эффект» вправо, т. е. снижает чувствительность ткани к агонисту, не изменяя его эффект. В – неконкурентный антагонист снижает величину ответа ткани (эффект), но не влияет на ее чувствительность к агонисту. С – вариант применения парциального агониста на фоне полного агониста. По мере повышения концентрации парциальный агонист вытесняет полный из рецепторов и в итоге ответ ткани снижается от максимального ответа на полный агонист, до максимального ответа на агонист парциальный.

Неконкурентные антагонисты применяются в медицинской практике реже. С одной стороны они имеют несомненное преимущество, т. к. действие их не может быть преодолено после связывания с рецептором, а значит не зависит ни от периода полуэлиминации антагониста, ни от уровня агониста в организме. Эффект неконкурентного антагониста будет определяться лишь скоростью синтеза новых рецепторов. Но с другой стороны, если происходит передозировка данного лекарства, устранить его эффект будет чрезвычайно сложно.

Конкурентный антагонист	Неконкурентный антагонист
Похож по строению на агонист	По строению отличается от агониста
Связывается с активным центром рецептора	Связывается с аллостерическим участком рецептора
Смещает кривую «доза-эффект» вправо	Смещает кривую «доза-эффект» по вертикали
Антагонист снижает чувствительность ткани к агонисту (ЕС50), но не влияет на максимальный эффект (Еmax), который может быть достигнут но при более высокой концентрации.	Антагонист не изменяет чувствительность ткани к агонисту (ЕС50), но уменьшает внутреннюю активность агониста и максимальную реакцию ткани на него (Еmax).
Действие антагониста может быть устранено высокой дозой агониста	Действие антагониста не может быть устранено высокой дозой агониста.
Эффект антагониста зависит от соотношения доз агониста и антагониста	Эффект антагониста зависит только от его дозы

 

 

Конкурентным антагонистом в отношении АТ1-рецепторов ангиотензина является лозартан, он нарушает взаимодействие ангиотензина II с рецепторами и способствует снижению артериального давления. Действие лозартана можно преодолеть, если ввести высокую дозу ангиотензина II. Неконкурентным антагонистом в отношении этих же АТ1-рецепторов является валсартан. Его действие нельзя преодолеть даже при введении высоких доз ангиотензина II.

Интересным является взаимодействие, которое имеет место между полным и парциальным агонистами рецепторов. Если концентрация полного агониста превышает уровень парциального, то в ткани наблюдается максимальный ответ. Если уровень парциального агониста начинает повышаться, он вытесняет полный агонист из связи с рецептором и ответ ткани начинает уменьшаться от максимального для полного агониста, до максимального для парциального агониста (т. е. такого уровня, при котором он займет все рецепторы).

3) Физиологический (непрямой) антагонизм – антагонизм, связанный с влиянием 2 лекарственных веществ на различные рецепторы (мишени) в тканях, что приводит к взаимному ослаблению их эффекта. Например, физиологический антагонизм наблюдается между инсулином и адреналином. Инсулин активирует инсулиновые рецепторы в результате чего увеличивается транспорт глюкозы в клетку и уровень гликемии понижается. Адреналин активирует b2-адренорецепторы печени, скелетных мышц и стимулирует распад гликогена, что в итоге приводит к повышению уровня глюкозы. Данный вид антагонизма часто используется при оказании неотложной помощи пациентам с передозировкой инсулина, которая привела к гипогликемической коме.

 

 

 

 

 

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема взаимодействия лекарственных средств является одной из наиболее актуальных в практической медицине. Предпосылкой взаимодействия является полифармакотерапия. Широкое распространение множественной лекарственной терапии обусловлено не только большим арсеналом лекарств, но и стремлением врача повысить эффективность лечения. Так, назначение нескольких препаратов, безусловно, необходимо при сочетанной патологии. Возможность воздействия на разные звенья патогенеза и симптоматику одного и того же заболевания приводит к полифармакотерапии. В ряде случаев, врач назначает ЛС для коррекции нежелательных эффектов основного препарата. Очевидно, что добиться положительного результата во всех перечисленных случаях возможно только при правильном выборе комбинаций ЛС, ведь лекарственные взаимодействия могут быть не только клинически выгодными. Нерациональное сочетание ЛС может приводить к тяжелым неблагоприятным последствиям и, как следствие, снижать не только эффективность, но и безопасность лечения. Лекарственные взаимодействия – фактор, который должен обязательно приниматься во внимание при выборе тактики лечения каждого больного. Известно, что прием двух препаратов приводит к лекарственному взаимодействию у 6% пациентов, 5 – 50%, 6 – 80% и 10 – 100% пациентов. Таким образом, вероятность возникновения лекарственных взаимодействий зависит, в первую очередь, от числа назначенных препаратов, их дозы, возраста пациента, состояния систем биотрансформации и элиминации организма. Следовательно, чем тяжелее болен пациент, тем вероятнее риск взаимодействия между препаратами.

Факт лекарственного взаимодействия имеет место в том случае, если действие одного ЛС изменяется (усиливается или ослабевает) вследствие одновременного или предшествующего назначения другого средства. Следует помнить, что следствием взаимодействия может быть необходимость снижения доз или отмены одного или нескольких средств.

 

 

 

 

 

 

 

 

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1.Клиническая фармакология: учеб. / под ред. В. Г. Кукеса. – 4-е изд., перераб. и доп. – М. :ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 1056 с.

2. Крыжанговский, С. А. Клиническая  фармакология: Учеб. для студ. сред. мед. учеб. заведений. – М.: Мастерство: Высшая школа, 2001. – 400 с.

3. Машковский, М. Д. Лекарственные средства. – 16-е изд., перераб., испр. и доп. –  М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2012. – 1216 с.

4. WWW. RLS.RU

5.  Кошикова И. Н., Раднаев Г. Г. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, Учебное пособие, ГОУ ВПО ИРКУТСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ, Иркутск, 2010. – 66 с.