Дженерики. Взаимодействие ЛС

Особенности взаимодействия ЛС на уровне метаболизма. Большинство ЛС биотрансформируется в печени, где в результате сложных метаболических реакций с участием микросомальных ферментов происходит образование водорастворимых конъюгатов, которые легко выводятся из организма пациента. Некоторые ЛС повышают (индуцируют) активность ферментов печени, участвующих в метаболизме ЛС, тем самым ускоряя метаболизм других препаратов. Такие ЛС в специальной медицинской литературе называют индукторами ферментов. Ускорение метаболизма ЛС препаратам - индукторами приводит к резкому уменьшению их терапевтического эффекта. К препаратам-индукторам ферментов относятся снотворный и противоэпилептический препарат фенобарбитал, противоэпилсптические препараты дифенин и карбамазепин, нестероидные противовоспалительные препараты бутадион и амидопирин, нейролептики аминазин и трифтазин, транквилизаторы седуксен, элениум, мепробамат, противогрибковый препарат гризеофульвин, противотуберкулезный антибиотик рифампицин, пероральный противодиабетический препарат бутамин и др. Способностью индуцировать ферментные системы печени в некоторой степени обладают также алкоголь и кофе.

При назначении индукторов печеночных ферментов на фоне лечения другими ЛС дозу последних необходимо увеличить. При отмене индукторов метаболизм ЛС в печени возвращается к исходному уровню и во избежание передозировки дозу ЛС необходимо вернуть к среднетерапевтическому уровню.

Принцип №1. При совместном назначении двух ЛС, одно из которых индуцирует печѐночные ферменты, а второе метаболизируется в печени, дозу последнего необходимо увеличить, а при отмене индуктора — снизить.

Например, назначение женщинам, принимающим пероральные гормональные противозачаточные средства, индуктора ферментов печени фенобарбитала в качестве снотворного или противоэпилептического средства приводит к усилению метаболизма противозачаточного препарата, понижению его эффективности и возможности развития нежелательной беременности.

Ряд ЛС могут сами ускорять свой метаболизм в печени. Этот феномен получил название аутоиндукции. Таким свойством обладают органические нитраты, фенобарбитал, бутадиен.

Некоторые ЛС, напротив, обладают способностью угнетать (ин-гибировать) активность ферментов печени, принимающих участие в метаболизме других ЛС, и тем самым вызывать потенцирование (усиление) фармакологических эффектов последних. Такие ЛС называются ингибиторами ферментов. К ним относятся блокатор Н2-гистаминовых рецепторов циметидин, антибиотики левомицетин и актиномицин, наркотические анальгетики, антидепрессанты - ингибиторы моноаминооксидазы, сульфаниламиды, непрямые антикоагулянты кумаринового ряда (неодикумарин, синкумар и др.), противотуберкулезный препарат изониазид и др.

В этих случаях замедление биотрансформации ЛС в печени под влиянием ингибиторов метаболизма приводит к более длительному нахождению их в циркуляторном русле, что может быть причиной изменения их эффектов и переносимости. В таких случаях необходимо уменьшить дозу ЛС, назначаемых совместно с ингибиторами их метаболизма. Например, метаболизм перорального антидиабетического препарата бутамида в печени ингибируется антибиотиком левомицетином и некоторыми сульфаниламидными препаратами. Если не уменьшить дозу бутамида, то возможно развитие гипогликемической комы.

Однако способность одних ЛС ингибировать метаболизм других ЛС иногда используется в клинике с терапевтическими целями. Например, при лечении хронического алкоголизма назначают препарат тетурам на фоне приема алкоголя. Тетурам, ингибируя ферментативную биотрансформацию алкоголя в печени, способствует накоплению в крови токсического метаболита алкоголя аце-талъдегида, в результате чего развиваются тяжелые изменения в организме пациента: чувство стеснения в груди, затруднение дыхания, головная боль, снижение АД, появление чувства страха и т.д.

Особенности взаимодействия ЛС на уровне выделения из организма. ЛС выводятся из организма в основном с мочой и желчью. В подавляющем большинстве случаев клинически важные взаимодействия ЛС происходят на уровне их выведения с мочой. Взаимодействие ЛС в почках может происходить на стадии их фильтрации, активной экскреции и реасорбции.

Взаимодействие ЛС на уровне пассивной диффузии. Как уже было отмечено выше, многие ЛС являются слабыми электролитами, Следствие чего их способность проникать через клеточную мембрану зависит от степени их ионизации и чем больше ионизирована молекула ЛС, тем хуже она проникает через клеточную мембрану. Степень ионизации молекулы ЛС зависит от рН раствора, в котором оно находится, в данном случае мочи. Вследствие этого, защелачивая (для слабых кислот) или закисляя (для слабых основании) мочу, можно повысить степень ионизации молекул тех или иных ЛС, в результате этого они теряют способность диффундировать через клеточную мембрану и выводятся с мочой. Так как многие препараты сами могут закислять или защелачивать мочу, то это их свойство используется в клинике для лечения отравления другими ЛС. Например: аскорбиновая кислота, закисляя мочу, резко усиливает почечный клиренс (выведение почками) препаратов, молекула которых является слабым основанием, — морфина, кодеина, новокаина. Напротив, защелачивающие мочу препараты, например, бикарбонат натрия, используются для лечения отравлений ЛС, молекула которых является кислотой: ацетилсалициловая кислота, снотворные ЛС из группы барбитуратов, сульфаниламидные препараты и т.д.

Кроме того, изменять рН мочи можно с целью предупреждения побочного действия ЛС. Например, во время приема сульфаниламидов рекомендуется щелочное питье, способствующее ускорению выведения с мочой этих препаратов, что препятствует их кумуляции в организме и, тем самым, уменьшению их побочного действия.

Взаимодействие ЛС на уровне активного транспорта через систему эпителия почечных канальцев. Ряд лекарственных средств экскретируется из крови в мочу через эпителий канальцев почек путем энергозависимого активного транспорта. В тех случаях, когда пациент принимает 2 или более ЛС, экскретирующихся таким путем, возникает их конкуренция за транспортную систему, вследствие чего почечный клиренс одного из них может резко уменьшиться. Например:

препарат этамид, применяемый в клинике для лечения подагры, в значительной степени уменьшает экскрецию почками антибиотиков группы пенициллина;

клиренс дигоксина могут уменьшить конкурирующие с ним за систему активного транспорта через эпителий почечных канальцев такие препараты, как антиаритмик III класса амиодарон, антагонисты ионов Са++ верапамил и нифедипин, калийсберегающее мочегонное средство спиронолактом;

петлевой мочегонный препарат фуросемид ингибирует активную канальцевую секрецию антибиотиков - аминогликозидов, что влечет за собой резкое увеличение их концентрации в ткани почки, следствием чего может быть развитие нефронекроза и т.д.

Принцип №2 Совместное применение ЛС, снижающих скорость клубочковой фильтрации, с ЛС, выделяющихся преимущественно путем пассивной фильтрации, приводит к повышению концентрации последних в крови и к развитию нежелательных лекарственных реакций.

Взаимодействие ЛС на уровне реабсорбции в почечных канальцах. ЛС при одновременном назначении могут изменить (например, усиливать) реабсорбцию одного из комбинируемых препаратов. Так, психотропный препарат лития карбонат усиливает реабсорбцию тиазидных мочегонных ЛС (гипотиазид, оксодолин), вследствие чего их концентрация в плазме крови возрастает, что может привести к реализации их токсических эффектов. ЛС могут взаимодействовать и на уровне экскреции их с желчью, однако этот вид взаимодействия препаратов большого клинического значения не имеет.

Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств

Как уже было сказано выше, большинство ЛС реализует свои фармакологические эффекты на уровне рецепторов. Здесь же происходит и их фармакологическое взаимодействие. В настоящее время выделяют 4 основных вида фармакологического взаимодействия ЛС на уровне рецепторов:

• конкуренция ЛС за связывание с рецептором;
• изменение кинетики связывания ЛС на уровне рецептора;
• взаимодействие ЛС на уровне медиаторов;
• изменение чувствительности рецептора под влиянием комбинации ЛС,

Конкуренция ЛС за связывание с рецептором. Конкурировать, т. е. бороться за связь с рецептором, могут ЛС как однонаправленного действия (агонист-агонист; антагонист-антагонист), так и противоположного действия (агонист-антагонист). Конкурентоспособность ЛС по отношению к рецептору в основном зависит от степени их аффинитета к нему. Конкуренция ЛС за связывание с рецептором может иметь как положительное терапевтическое значение, так и быть крайне опасной для организма больного. Например: для лечения передозировки М-холиномиметиков, являющихся агонистами холинореактивных рецепторов, как правило, применяется атропин - блокатор холинореактивных рецепторов, который в силу большего аффинитета к холинергическим рецепторам вытесняет холиномиметики и тем самым прекращает их действие, т.е. оказывает положительное терапевтическое действие.

Однако назначение того же атропина в качестве спазмолитика (например, при почечной колике) пациентам, получающим М-холиномиметик пилокарпин для лечения глаукомы, может сопровождаться резким подъемом внутриглазного давления и, как следствие этого, потерей зрения. В основе этого лежат 2 механизма: больший аффинитет к М-холинорецептору антагониста атропина, чем агониста пилокарпина, и способность пилокарпина повышать чувствительность М-холинорецепторов.

Изменение кинетики ЛС на уровне рецептора. Такой вид взаимодействия ЛС подразумевает изменение одним препаратом процессов местного транспорта другого или изменение его распределения на месте действия (в биофазе). Как правило, эти процессы происходят в области специфических для данных ЛС рецепторов и напрямую обусловлены особенностями механизма их действия. например, изменение фармакологической активности симпатолитика октадина на фоне назначения трициклических антидепрессантов (например, имипрамина). В основе механизма действия октадина лежит его способность истощать запасы норадреналина в адренергических синапсах и тем самым понижать повышенное АД. В адренергические синапсы октадин может проникать лишь при помощи специфической транспортной системы. Трициклическне антидепрессанты, блокируя активность ферментов, обеспечивающих проникновение октадина внутрь адренергических синапсов, препятствует реализации его гипотензивного эффекта.

Взаимодействие ЛС на уровне медиатора. Как хорошо известно, медиаторы - это биологически активные вещества, выделяемые нервными окончаниями и осуществляющие передачу нервного импульса (сигнала) в синапсе от пресинаптического к постсинаптическому окончанию. Выделяют три основных типа воздействия комбинации ЛС на медиаторы:

I тип — блокада одним ЛС последующих этапов действия другого препарата на уровне одного биологического процесса. Например, при совместном назначении стимулятора центральных а2-адренорецепторов метилдофа и ганглиоблокатора пентамина происходит последовательная блокада процесса регуляции артериального давления. Метилдофа, стимулируя центральные а2- адренореак-тивные рецепторы, активирует тормозные процессы в ЦНС, приводя к уменьшению симпатической стимуляции к сосудам, а пентамин, блокируя передачу импульса в симпатических ганглиях, также уменьшает симпатическую импульсацию к сосудам.

II тип — нарушение одним ЛС возможного взаимодействия медиатора с рецептором. Например, комбинированное применение ингибитора холинэстеразы прозерина и блокатора М-холинорецепторов атропина. Ингибитор холинэстеразы прозерин связывает и инактивирует фермент холинэстеразу, в результате чего в синаптической щели накапливается медиатор ацетилхолин, выделяющийся из пресинаптического окончания. Атропин, блокируя М-холинореактнвные структуры, препятствует их возбуждению ацетилхолином, т.е. нарушает процесс взаимодействия медиатора с рецептором.

III тип — нарушение одним лекарственным средством путей метаболизма, распределения, связывания или транспорта медиатора, участвующего в реализации эффекта другого ЛС. Например, комбинация симпатомиметика эфедрина и антидспрессанта-ингибитора моноаминооксидазы ниаламида. Механизм дейстпия эфедрина связан с его способностью вызывать высвобождение из пресиналтических окончаний медиаторов адреналина и норадреналина, которые в синаптической щели разрушаются ферментом моноаминооксидазой. Ингибиторы моноаминооксидазы инактивируют ее и, таким образом, усиливают и пролонгируют (удлиняют) эффект эфедрина.

Изменение чувствительности рецепторов под влиянием комбинации ЛС. Механизм изменения чувствительности рецепторов под влиянием комбинации ЛС в настоящее время до конца не ясен. вместе с тем клиническое значение этого феномена достаточно велико. Например. ЛС для ингаляционного наркоза фторотан так изменяет функциональное состояние рецепторного аппарата клеток миокарда, что применение адреномиметика адреналина на фоне фторотанового наркоза может вызвать нарушения сердечного ритма. Или назначение на фоне лечения сердечными гликозидами В-адреноблокаторов может привести к развитию резкой брадикардии в силу того, что сердечные гликозиды значительно увеличивают чувствительность В1 - адренорецепторов миокарда.