Открытия в биохимии

ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ: точный механизм их воздействия на жировой обмен пока не выяснен, но известно, что действуют эти гормонов связано со стимуляцией синтеза определенных белков. Действие половых гормонов однонаправленное: стимуляция распада жира. Ярким примером является действие тестостерона. Кастрация приводит к увеличению запасов жира.

ЛЕПТИН (от лат. Leptos – тонкий, худой). По химической природе – полипептид, синтезируется в адипоцитах. Лептин – гормон жировой ткани (поэтому жировую ткань можно отнести к эндокринным). Рецепторы к лептину расположены в гипоталамусе и в тканях репродуктивной системы. Лептин снижает выработку нейропептида Y, который вызывает повышение аппетита и усиливает синтез жира (точные механизмы воздействия пока неясны). Лептин также стимулирует выработку разобщающих белков бурого жира. Суммарный эффект лептина: снижение аппетита и усиление липолиза. Концентрация лептина в крови пропорциональна количеству жировых клеток. Поэтому, можно считать, что лептин передает в головной мозг информацию о количестве жира в организме. Лептин также усиливает репродуктивную функцию человека. В настоящее время ведутся работы над созданием рекомбинантного лептина для лечения ожирения.     

    Продукты липолиза - глицерин  и жирные кислоты выходят из жировой клетки,  попадают в кровь и поступают в клетки других тканей. Глицерин как вещество гидрофильное растворяется в плазме крови. Жирные кислоты - гидрофобные вещества. Поэтому для транспорта в кровяном русле для них необходимы переносчики. Транспорт жирных кислот обеспечивают белки плазмы крови альбумины, образующие с ними комплексы. Такие комплексы образуются путем формирования слабых типов связей: гидрофобного взаимодействия радикалов жирных кислот и ионных связей СООН-групп жирных кислот с радикалами лизина молекулы альбумина. Следовательно, жирные кислоты в составе комплекса являются химически свободными. Жирные кислоты, находящиеся в комплексе с альбуминами,  обозначаются термином НЕЭСТЕРИФИЦИРОВАННЫЕ  ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ (НЭЖК).  Уровень НЭЖК в крови – показатель степени мобилизации жира: чем больше в плазме крови НЭЖК, тем интенсивнее идет липолиз.

Липолиз происходит в ходе мышечной работы и при голодании, что сопоровождается повышением концентрации НЭЖК в крови. Глицерин и жирные кислоты в этой ситуации выступают как источники энергии.

 

ПУТИ МЕТАБОЛИЗМА ГЛИЦЕРИНА

    1. Глицерин  может быть повторно использован для синтеза жира или других липидов.

    2. Глицерин может вступить в обмен углеводов.

    В любом случае в  первую очередь происходит активация глицерина.

Она похожа на активацию углеводов.

 

РАСПАД ГЛИЦЕРИНА ПО ПУТИ К УГЛЕВОДАМ

Если глицерин  распадается по пути к углеводам,  то происходит дегидрирование.

Митохондриальная фосфоглицериндегидрогеназа содержит в качестве небелковой части ФАД, а цитоплазматическая - НАД. В митохондриях отщепляемый водород переносится по укороченной цепи митохондриального окисления, и образуется 2 молекулы АТФ (фосфоглицерин (ФГА) - субстрат укороченной  цепи).

Для фосфоглицеринового альдегида существует два варианта дальнейших превращений:

1. ФГА может окисляться в ГБФ-пути до СО2 и Н2О с образованием 21 молекулы АТФ.
2. ФГА может вступить в реакции гликонеогенеза с образованием углеводов - глюкозы или гликогена (смотрите тему «Метаболизм углеводов и его регуляция»).

 

ПУТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЖИРНЫХ КИСЛОТ.

Жирные кислоты могут вступать в реакции только после активации. Активация жирных кислот принципиально отличается от активации углеводов.

    Реакция начинается с  переноса от АТФ не фосфата, а АМФ, с образованием промежуточного продукта - ациладенилата. Затем с участием HS-KoA отщепляется АМФ, и образуется активная форма любой жирной кислоты – АЦИЛ-КоА.

Образовавшийся АМФ не может превратиться в АТФ. Поэтому протекает еще одна реакция, и тоже – с затратой АТФ:

АМФ + АТФ -------> 2 АДФ

Как видно, распад 1 АТФ до АМФ энергетически равен распаду 2-х АТФ  до 2-х АДФ. Поэтому затраты энергии на активацию жирной кислоты  составляют 2 АТФ на одну молекулу жирной кислоты.

    Для активной жирной  кислоты, как и для глицерина, возможны два пути метаболических превращений:

    1. Синтез  жира или других липидов.

    2. Катаболизм  до Ацетил-КоА. Этот процесс называют  БЕТА-ОКИСЛЕНИЕ ЖИРНЫХ КИСЛОТ.

 

КАТАБОЛИЗМ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

Активация ЖК происходит в цитоплазме,  а бета-окисление - В МИТОХОНДРИЯХ.

Ацил-КоА не может проходить через мембрану  митохондрий.  Поэтому имеется специальный  механизм транспорта ЖК из цитоплазмы в митохондрию при участии вещества "КАРНИТИН". Во внутренней мембране митохондрий есть специальный транспортный белок, обеспечивающий перенос. Благодаря этому ацилкарнитин легко проникает через мембрану митохондрий.

 

По строению цитоплазматическая и митохондриальная карнитинацилтрасферазы различны, отличаются они друг от друга и кинетическими характеристиками. Vmax цитоплазматической ацилкарнитинтрансферазы ниже, чем Vmax митохондриального фермента, а также ниже Vmax ферментов b-окисления. Поэтому цитоплазматическая ацилкарнитинтрансфераза является ключевым ферментом распада жирных кислот.

    Если жирная кислота попадает в митохондрию, то она обязательно подвергнется катаболизму до ацетил-КоА.

 

b-ОКИСЛЕНИЕ ЖИРНЫХ КИСЛОТ.

Процесс b-окисления является циклическим. За каждый оборот цикла от жирной кислоты отщепляется 2 углеродных атома в виде ацетильного остатка.

После этого  укороченный на 2 углеродных атома ацил-КоА снова подвергается окислению (вступает в новый цикл  реакций b-окисления). Образующийся Ацетил-КоА может дальше вступить в цикл трикарбоновых кислот.

    Нужно уметь рассчитывать  энергетический выход при распаде  жирных кислот. Представленная формула верна для любой насыщенной жирной кислоты, содержащей n углеродных атомов:

При распаде ненасыщенных жирных  кислот  образуется  меньше АТФ. Каждая двойная связь в жирной кислоте - это потеря 2-х молекул АТФ.

b-окисление наиболее интенсивно протекает в мышечной ткани, почках, печени.

    В результате b-окисления ЖК  образуется  Ацетил-КоА.  Скорость bокисления определяется скоростью процессов липолиза. Ускорение липолиза характерно для состояния углеводного голодания и интенсивной мышечной работы.  Ускорение b-окисления наблюдается во многих тканях, в том числе и в печени.  В печени образуется больше Ацетил-КоА, чем ей требуется. Печень - "орган-альтруист" и поэтому печень отправляет глюкозу в другие ткани.  Печень стремится направить в другие ткани  и свой собственный  Ацетил-КоА,  но не может,  так как для Ацетил-КоА клеточные мембраны непроницаемы. Поэтому в печени из Ацетил-КоА синтезируются специальные вещества, которые называются "КЕТОНОВЫЕ ТЕЛА".

   КЕТОНОВЫЕ ТЕЛА - ЭТО ОСОБАЯ ТРАНСПОРТНАЯ ФОРМА АЦЕТИЛ-КоА!

 

РЕАКЦИИ СИНТЕЗА КЕТОНОВЫХ ТЕЛ

 

 

 

Ацетон, который образуется при спонтанном (неферментативном) декарбоксилировании ацетоацетата, в организме не используется. Он выводится с выдыхаемым воздухом, секретом потовых желёз и мочой. В норме концентрация ацетона в крови мала и обычными реакциями не определяется.

Кетоновые тела синтезируются в печени, легко проходят через митохондриальные и клеточные мембраны и поступают в кровь. Кровью они транспортируются во все другие ткани. Используются только ацетоацетат и бета-гидроксибутират.

 

УТИЛИЗАЦИЯ КЕТОНОВЫХ ТЕЛ

Происходит в митохондриях (кроме клеток печени).

Бета-гидроксибутират превращается в ацетоацетат, а ацетоацетат вступает в реакцию с промежуточным продуктом ЦТК - сукцинил-КоА.

Пути использования образовавшегося из кетоновых тел АцетилКоА зависят от функционального состояния клетки (энергетический заряд) и ее специфики.

В ткани, которая получила этот Ацетил-КоА, он может быть использован для разных целей, но чаще всего в ЦТК для получения энергии.

В норме процессы синтеза и использования кетоновых тел уравновешены, поэтому концентрация кетоновых тел в крови и в тканях обычно очень низка, и составляет 0.12 - 0.30 ммоль/л.

Однако при общем или при углеводном голодании может нарушаться баланс между образованием и утилизацией кетоновых тел. Это связано с тем,  что скорость образования кетоновых тел зависит от скорости b-окисления жирных кислот в печени, а процесс b-окисления ускоряется при усилении липолиза (распада жира) в жировой ткани. Усиление липолиза может происходить под действием гормона адреналина, при мышечной работе, при голодании. При недостатке инсулина (сахарный диабет) также происходит усиление липолиза. При усилении липолиза увеличивается скорость утилизации кетоновых тел, которые являются важными источниками энергии при мышечной работе, голодании.

Постепенное истощение запасов углеводов при сахарном диабете приводит к относительному отставанию утилизации кетоновых тел от кетогенеза. Причина отставания: не хватает сукцинил-КоА и ЩУК, которые, в основном, являются продуктом обмена углеводов.  Поэтому верно выражение: "Жиры сгорают в пламени углеводов". Это означает,  что для эффективного использования продуктов распада жира необходимы продукты углеводного обмена: сукцинил-КоА и ЩУК.

    Таким образом, при углеводном  голодании концентрация кетоновых  тел в крови увеличивается. На 3-й день голодания концентрация  кетоновых тел в крови будет  примерно 2 - 3 ммоль/л, а при дальнейшем  голодании - гораздо более высокой. Это состояние называют ГИПЕРКЕТОНЕМИЯ. У здоровых людей при мышечной работе и при голодании наблюдается гиперкетонемия, но она незначительна.

    Похожая ситуация  характерна  для САХАРНОГО ДИАБЕТА. При сахарном диабете клетки постоянное сильнейшее углеводное голодание, потому что глюкоза плохо проникает в клетки. Наблюдается активация липолиза и повышается образование кетоновых тел. При тяжелых формах сахарного диабета концентрация кетоновых тел в крови может быть еще выше, и достигать опасных для жизни значений: до 20 ммоль/л и более.

Почему же  накопление кетоновых тел является опасным для организма?

    Все кетоновые тела  являются органическими кислотами. Их накопление приводит к сдвигу pH в кислую сторону.  В клинике  повышение концентрации кетоновых тел в крови называется "ГИПЕРКЕТОНЕМИЯ", а сдвиг pH при этом в кислую сторону -  "КЕТОАЦИДОЗ". Нарушается работа многих ферментативных систем. Увеличение концентрации ацетоацетата приводит к ускоренному образованию ацетона. Ацетон - токсичное вещество (органический растворитель). Он растворяется в липидных компонентах клеточных мембран и дезорганизует их. Страдают  все ткани организма, а больше всего - клетки нервной ткани. Это может проявляться потерей сознания (ГИПЕРГЛИКЕМИЧЕСКАЯ КОМА). В очень тяжелых случаях может наступить гибель  организма. Организм пытается защититься, поэтому часть кетоновых тел удаляется с мочой. Появление кетоновых тел в моче - это КЕТОНУРИЯ. Для распознавания гипер- и гипогликемической комы применяется экспресс-диагностика кетоновых тел. Основана на том, что гиперкетонемия приводит к выведению кетоновых тел с мочой (кетонурия). Поэтому проводят цветную реакцию на наличие кетоновых тел в моче.  Раньше диагноз ставили по запаху ацетона изо рта больного при гипергликемической коме ("запах гнилых яблок").

 

Подведем итоги. При катаболизме жира протекают следующие процессы:

1) Липолиз (в основном в жировой  ткани)

2) b-окисление жирных кислот(с максимальной скоростью - в печени)

3) Ацетил КоА превращается в  кетоновые тела, и затем утилизируется в других тканях.

Таким образом, процессы катаболизма жира локализованы в разных органах и тканях.

 

 

 

 

 

 

 

БИОХИМИЯ  ФОСФОЛИПИДОВ, ГЛИКОЛИПИДОВ И СТЕРОИДОВ. БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕМБРАНЫ.

 

БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕМБРАНЫ

Состоят из фосфолипидов, гликолипидов, белков и холестерина. В состав липидных компонентов мембран входят только фосфолипиды, а жира и эфиров холестерина в мембранах нет. Липидные участки мембран построены из фосфолипидов (ФЛ), гликолипидов (ГЛ) и ХС.

Мембраны можно рассматривать как белково-липидные комплексы.  Белки и липиды,  входящие в состав этих комплексов,  связаны слабыми типами связей, из которых наиболее часто встречается гидрофобное взаимодействие. Соотношение  белков и липидов в различных мембранах разное. Но в большинстве плазматических мембран 50%  белков и 50%  липидов. Но  есть мембраны,  в которых много белков:  внутренняя мембрана митохондрий на 80% состоит из белков, и только 20% составляют липиды. В миелиновых оболочках нервов,  наоборот, 80% - липиды и 20% - белки. ХС встречается в основном в в плазматических мембранах.

    В состав мембран входят  только ЛИПОИДЫ (сложные липиды): ФОСФОЛИПИДЫ (ФЛ), ГЛИКОЛИПИДЫ (ГЛ) и  из стероидов - ХОЛЕСТЕРИН (ХС).

 

ФОСФОЛИПИДЫ.

    Основу мембран составляют  ФОСФОЛИПИДЫ - это  липиды, содержащие ФОСФАТНЫЙ ОСТАТОК.

Состоят из четырех компонентов:

1) спирт

2) жирные кислоты

3) фосфат

4) полярная группировка (Если это  СЕРИН, то глицерофосфолипид называют  ФОСФАТИДИЛСЕРИН, если ХОЛИН, то  глицерофосфолипид называют ФОСФАТИДИЛХОЛИН, если ЭТАНОЛАМИН, то глицерофосфолипид называют ФОСФАТИДИЛЭТАНОЛАМИН, если ИНОЗИТ, то глицерофосфолипид называют ФОСФАТИДИЛИНОЗИТ).

ОБЩАЯ ФОРМУЛА ГЛИЦЕРОФОСФОЛИПИДОВ :

 

В состав фосфолипидов могут входить 2 спирта: глицерин (глицерофосфолипиды) и сфингозин (сфингофосфолипиды, сфингомиелины). Все компоненты соединены эфирными связями. Кроме разделения на основе содержания той или иной  полярной  группы,  их  делят  на основе содержащегося в них спирта:

    1. ГЛИЦЕРОФОСФОЛИПИДЫ (ГФЛ) - содержат спирт глицерин.

     Все они относятся к L-ряду. Есть  асимметрический  углеродный атом (на рисунке обозначен звездочкой). Полярная группировка может быть представлена аминокислотой серином (фосфатидилсерин), холином (фосфатидилхолин, другое название – лецитин), этаноламином (фосфатидилэтаноламин), инозитолом (фосфатидилинозитол), глицерином (полиглицерофосфатиды).