Открытия в биохимии

 

Поэтому после этого взаимодействия количество триацилглицеринов в хиломикроне снижается, и он теряет апобелок "С", а апоЕ при этом становится хорошим лигандом для рецепторов печени. Масса хиломикрона уменьшается. Это приводит к изменению его конформации, он превращается в «остаточный хиломикрон». Остаточный хиломикрон взаимодействует с рецепторами печени и поглощается гепатоцитами путем эндоцитоза. Печень в составе остаточного хиломикрона получает пищевой (экзогенный) холестерин.

Следовательно, функциями хиломикронов являются:

1. Доставка пищевого (экзогенного) жира из кишечника в другие ткани (главным образом в жировую ткань).
2. Транспорт экзогенного холестерина из кишечника в печень.

Поэтому хиломикроны - это транспортная форма экзогенного жира и экзогенного холестерина.

В жировой ткани из продуктов гидролиза триацилглицеринов снова происходит ресинтез жира (второй), и он депонируется там, пока не будет востребован.

 

ЛИПОГЕНЕЗ.

АТФ необходим для синтеза активных форм субстратов, используемых в процессе синтеза жира.

Для синтеза нейтрального жира необходим глицерин в активной форме - глицерол-3-фосфат (фосфоглицерин). Глицерол-3-фосфат может быть получен двумя способами:

1. Путем активации глицерина с помощью глицеринкиназы.

    2. Путем   восстановления   фосфодиоксиацетона,  полученного  при распаде глюкозы.

 

Кроме глицерина,  для  синтеза  нейтрального жира необходимы жирные кислоты в активной форме. Активная форма любой жирной кислоты – Ацил-КоА. Образуется при участии фермента ацил-КоА-синтазы.

 

 

Здесь наблюдается глубокий распад АТФ до АМФ. АМФ не может вступить в окислительное фосфорилирование. Поэтому существует реакция: АТФ + АМФ Þ 2АДФ. Поэтому затраты на активацию молекулы жирной кислоты эквивалентны затрате двух АТФ. Следующим этапом на пути синтеза жира является реакция образования фосфатидной кислоты:

Реакция катализируется ключевым ферментом липогенеза – глицерол-3-фосфатацилтрансферазой. Для этого фермента нет аллостерических эффекторов, но обнаружен адипсин (ацилстимулирующий белок), который облегчает взаимодействие Ацил-КоА с ферментом. Адипсин является продуктом протеолиза одного из компонентов системы комплемента. Относится к гормонам местного действия, так как вырабатывается в жировой ткани и действует там же.

Две последующие реакции являются завершающими в синтезе триацилглицерина.

 

Реакции синтеза не зависят от того, каково происхождение веществ – участников реакций.

Жир может синтезироваться как из продуктов распада жира, так и из углеводов. Синтез эндогенного жира из углеводов протекает в печени и в жировой ткани. Ацил-КоА синтезируется из Ацетил-КоА. ГБФ-путь распада углеводов обеспечивает синтез энергией. Образование Ацетил-КоА происходит в матриксе митохондрий. Синтез жирных кислот идет в цитоплазме на мембранах эндоплазматического ретикулума путем постепенного удлинения ацетил-КоА на 2 углеродных атома за каждый цикл. Удлинение высших жирных кислот, содержащих более 16 углеродных атомов, идёт путём реакций, обратных b-окислению (О b-окислении смотрите ниже, раздел «Катаболизм жирных кислот»). Однако реакции синтеза жирных кислот до 16 углеродных атомов принципиально отличаются от реакций, обратных b-окислению. Они протекают обходным обратным путём.

Отличия реакций синтеза высших жирных кислот от обратных бета-окислению:

1. b-окисление протекает в митохондриях, а синтез жирных кислот протекает в цитоплазме на мембранах эндоплазматического ретикулума. Но образуется Ацетил-КоА в митохондриях, а через мембраны сам проходить не может. Поэтому существуют механизмы транспорта Ацетил-КоА из митохондрий в цитоплазму.

    Ключевыми ферментами  ЦТК являются цитратсинтаза и изоцитратдегидрогеназа. Основные аллостерические регуляторы этих ферментов - это АТФ и АДФ. Если в клетке много АТФ, то АТФ выступает как ингибитор этих ключевых ферментов. Однако изоцитратдегидрогеназа угнетается АТФ сильнее, чем цитратсинтетаза. Это приводит к накоплению цитрата и изоцитрата в матриксе митохондрии. При накоплении цитрат выходит из митохондрии в цитоплазму. В цитоплазме есть фермент цитратлиаза. Этот фермент расщепляет цитрат на ЩУК и Ацетил-КоА.

    Условием для выхода  Ацетил-КоА из митохондрии в  цитоплазму  является хорошее  обеспечение клетки АТФ.  Если  АТФ в клетке мало, то Ацетил-КоА  расщепляется до СО2 и Н2О.

    2. В ходе b-окисления промежуточные продукты  связаны  с  HS-КоА, а  при  синтезе  жирных кислот промежуточные продукты связаны с особым ацил-переносящим белком (АПБ).  Это  сложный  белок.  Его  небелковая часть похожа по строению на КоА.  Небелковая часть АПБ состоит из тиоэтиламина, пантотеновой кислоты (витамин В3) и фосфата.

    3. При  b-окислении  в  качестве окислителя используются НАД и ФАД. При синтезе ЖК нужен восстановитель - используется НАДФ*Н2.

В клетке существует 2 основных источника НАДФ*Н2 для синтеза жирных кислот:

а) ГМФ-путь распада углеводов

б) В реакции окисления малата (смотрите рисунок).

Эта реакция протекает в цитоплазме и катализируется ферментом МАЛАТДЕГИДРОГЕНАЗОЙ ДЕКАРБОКСИЛИРУЮЩЕЙ, тривиальное название которого – ЯБЛОЧНЫЙ ФЕРМЕНТ.

    4. В ходе синтеза жирных кислот в каждом цикле удлинения используется не сам Ацетил-КоА, а его производное - малонил-КоА (при b-окислении каждый цикл укорочения приводит к образованию Ацетил-КоА).

Эту реакцию катализирует  фермент АЦЕТИЛ-КоА-КАРБОКСИЛАЗА. Это ключевой фермент в мультиферментной системе синтеза ЖК. Этот фермент регулируется по типу отрицательной обратной связи. Ингибитором является продукт синтеза: ацил-КоА с длинной цепью (n=16) - пальмитоил-КоА. Активатором является цитрат.  В состав небелковой части этого фермента входит витамин H (биотин).

Далее происходит поэтапное удлинение молекулы Ац-КоА на 2 углеродных атома за каждый этап за счет малонил-КоА. В процессе удлинения малонил-КоА теряет СО2. После образования малонил-КоА основные реакции синтеза жирных кислот катализируются одним ферментом - синтетазой жирных кислот (фиксирован на мембранах эндоплазматического ретикулума). Синтетаза жирных кислот содержит 7 активных центров. Участок, связывающий малонил-КоА, содержит небелковый компонент – витамин B3 (пантотеновую кислоту).

 

РЕАКЦИИ СИНТЕЗА ЖИРНЫХ КИСЛОТ.

 

После этого ацил-АПБ вступает в новый цикл синтеза. К свободной SH-группе ацилпереносящего белка присоединяется новая молекула малонил-КоА. Затем происходит отщепление ацильного остатка, и он переносится на малонильный остаток с одновременным декарбоксилированием, и цикл реакций повторяется.

Таким образом, углеводородная цепочка будущей жирной кислоты постепенно растет (за каждый цикл – на два углеродных атома). Это происходит до момента, пока она не удлинится до 16 углеродных атомов (в случае синтеза пальмитиновой кислоты) или более (синтез других жирных кислот). Вслед за этим происходит тиолиз, и образуется в готовом виде активная форма жирной кислоты – ацил-КоА.  

 

 

УСЛОВИЯ ДЛЯ ПРОТЕКАНИЯ СИНТЕЗА ВЫСШИХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ:

1) Поступление углеводов, при окислении  которых образуются необходимые  субстраты и НАДФН2.

2) Высокий энергетический  заряд клетки – высокое содержание  АТФ, которое обеспечивает выход  цитрата из митохондрий в цитоплазму.

   Обмен углеводов и обмен жиров очень тесно связаны.  Углеводы легко могут превращаться в жиры,  а вот превращение жиров в углеводы невозможно. Жиры не могут превращаться в углеводы,  так как Ацетил-КоА  не может превращаться  в  пируват.  Обмен жиров и углеводов объединяется как энергетический обмен, который находится под контролем гормонов.

 

ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ СИНТЕЗА ЖИРА

Основным гормоном, регулирующим липогенез, является инсулин. Инсулин стимулирует синтез жира. На генетическом уровне инсулин стимулирует биосинтез ферментов, катализирующих образование ацил-КоА и триацилглицеринов. Инсулин также стимулирует биосинтез ферментов, обслуживающих обмен липидов – ферментов ГМФ-пути распада углеводов и яблочного фермента. Поэтому истощенным больным вводят глюкозу одновременно с инсулином с целью увеличения жировых запасов.

 

ТРАНСПОРТ ЭНДОГЕННОГО ЖИРА И ХОЛЕСТЕРИНА ИЗ ПЕЧЕНИ В ДРУГИЕ ТКАНИ.

Транспортной формой эндогенного жира и холестерина из печени в другие ткани являются ЛОНП - липопротеины очень низкой плотности. Ядро этих частиц состоит из эндогенных триацилглицеринов и холестерина, а оболочка - из фосфолипидов, белка апоВ100 (образуется в печени, молекулярная масса 100кДа).

Из печени ЛОНП поступают в кровь, где к ним присоединяются белки апоЕ и апоС.

АпоС - активатор липопротеин-липазы капилляров, расщепляет триглицериды, образуются глицерин и жирные кислоты - они поступают в ткань. Затем ЛОНП теряет апоС, превращаясь в ЛПП - липопротеины промежуточной плотности. ЛПП, теряя апоЕ, превращается липопротеины низкой плотности (ЛНП). Он содержит мало триглицеридов и много холестерина. Его функцией является перенос холестерина из печени в ткани.

 

 

Рецепторы к В100 были открыты американскими биохимиками Гольдштейном и Брауном. При генетическом дефекте рецепторов к B100 развивается наследственная гиперхолестеринемия, приводящая к раннему атеросклерозу. В этом случае у гомозиготных детей уже в возрасте 5-7 лет наблюдаются множественные инфаркты миокарда. У гетерозигот острые инфаркты миокарда отмечаются в 30-40-летнем возрасте. Если изменяется конформация В100, нарушается взаимодействие лиганда и рецептора. Фактор риска для этой модификации – воздействие на ЛНП компонентов табачного дыма.

 

КАТАБОЛИЗМ ЖИРА

Жиры хранятся до момента их использования. Катаболизм жира идет в три этапа:

1. Гидролиз жира до глицерина и жирных кислот (липолиз)

CH2-O-C(O)-R

|

CH-О-C(O)-R  >

|

CH2-O-C(O)-R

 

2. Превращение глицерина (вступает в ГБФ-путь) и жирных кислот (подвергаются b-окислению) в ацетил-КоА.
3. Общий путь – цикл трикарбоновых кислот

 

Процесс липолиза известен как МОБИЛИЗАЦИЯ ЖИРА. Мобилизация жира - это реакция гидролиза жира до глицерина и жирных кислот. Это ферментативный процесс. Осуществляют его два фермента:

1. ЛИПАЗА ЖИРОВОЙ ТКАНИ.
2. МОНОГЛИЦЕРИДЛИПАЗА

 

Ключевым ферментом является липаза жировой ткани. Она регулируется гормонами, поэтому часто ее называют «ГОРМОНЧУВСТВИТЕЛЬНАЯ ЛИПАЗА». Это небольшой белок (мол. масса 82-88 кДа) находится в жировых клетках. Существует в двух формах: фосфорилированной - активной и дефосфорилированной - неактивной. Фосфорилирование липазы происходит под действием протеинкиназы А. Липаза жировой ткани – является цАМФ-зависимым ферментом. Гормоны, увеличивающие концентрацию цАМФ, усиливают липолиз.

Все гормоны, влияющие на мобилизацию жира, можно разделить на 2 группы

1. Гормоны прямого действия (адреналин, соматотропный гормон гипофиза, инсулин).
2. Гормоны косвенного действия (глюкокортикостероиды, половые гормоны, лептин).

 

АДРЕНАЛИН

Мембраны адипоцитов содержат адренорецепторы двух типов (a и b). Взаимодействие адреналина с рецепторами обоих типов вызывает изменение концентрации цАМФ. Однако, это влияние разнонаправленное.

a-адренорецептор связан с ингибирующим G-белком (Gi), свызывающим понижение активности аденилатциклазы. Это приводит к уменьшению концентрации цАМФ, и, в конечном счете, торможению липолиза.

b-адренорецептор связан со стимулирующим G-белком (Gs) – эффектом будет стимуляция липолиза.

Соотношение a- и b-адренорецепторов зависит от индивидуальных особенностей организма. Это касается как организма в целом, так и распределения этих рецепторов в разных частях тела – поэтому в процессе липолиза разные части тела у разных людей «худеют» неодинаково. Однако в целом у человека преобладают b-адренорецепторы, поэтому суммарное действие адреналина приводит к активации липолиза.

СОМАТОТРОПНЫЙ ГОРМОН – стимулирует липолиз, воздействуя через аденилатциклазную систему.

Действие ИНСУЛИНА связано с повышением активности внутриклеточной фосфодиэстеразы, что приводит к снижению концентрации цАМФ и угнетению липолиза. Таким образом, инсулин усиливает синтез жира и уменьшает скорость его мобилизации.

ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ: рецепторы к этим гормонам присутствуют в адипоцитах и содержат в своем составе белки теплового шока. После взаимодействия гормона с рецептором белки теплового шока отделяются, а сам комплекс транспортируется в ядро клетки, где влияет на синтез белков адипоцита. Конкретные механизмы влияния не до конца выяснены и находятся в стадии изучения. В итоге глюкокортикостероиды оказывают двоякое действие: на фоне мышечной работы они стимулируют липолиз, а в состоянии покоя – ингибируют его. Установлено, что при развитии опухоли коры надпочечников или при введении высоких доз препаратов глюкокортикостероидов, наблюдается рост жировых запасов на лице и в верхней части туловища (синдром Иценко-Кушинга).