Технеций 99 – содержащие радиофармпрепараты. Особенности анализа и применения

 

 

2. Методы и технологии получения технеция-99м.

В современной медицине короткоживущий ^99mТс и его радиофармацевтические препараты используют для диагностики заболеваний практически всех важнейших органов человека. Его применяют в 80-85% диагностических процедур с мечеными атомами. Только в США количество процедур с препаратами ^99mТс достигает 12 млн. в год. Годовой объём мирового рынка ^99mТс оценивается в $3,7 млрд.

Высокая востребованность ^99mТс обусловлена относительно коротким периодом полураспада 6,02 ч и низкой энергией гамма-излучения 0,1405 МэВ, обеспечивающих малую экспозиционную дозу (0,5–5% от допустимого уровня) и вместе с тем достаточную проникающую способность для проведения радиометрических измерений. Кроме того, химические свойства ^99mТс позволяют получать различные простые и сложные комплексные соединения, используемые в медицине.

Технеций-99m образуется в результате b-распада молибдена-99 по схеме:

 

При этом 87,5 % ядер ⁹⁹Мо превращается в ^99mТс, а 12,5 % – в ⁹⁹Тс с последующим их переходом в стабильный рутений.

Для генераторной пары ⁹⁹Мо/^99mТс выполняются следующие соотношения:

, (1)

, (2)

где N₁, N₂ и А₁, А₂ – количества ядер и активности ⁹⁹Мо и ^99mТс, соответственно; l₁ и l₂ – постоянные распада ⁹⁹Мо и ^99mТс; t – время распада; (А₁)₀ – исходная активность ⁹⁹Мо. Продолжительность максимального накопления ^99mТс в такой системе t_maх = 22,89 ч, что и определяет периодичность его отделения от материнского изотопа.

Для отделения ^99mТс от ⁹⁹Мо используются специальные устройства, называемые генераторами технеция. Исходя из применяемого метода разделения, генераторы подразделяются на три основных типа: сорбционные (хроматографические), сублимационные и экстракционные.

 

1. Хроматографические генераторы технеция-99м.

 

По объему выпуска и применения в мировой медицине эти генераторы занимают лидирующие позиции, что обусловлено  их компактностью и возможностью безопасной транспортировки на большие  расстояния от мест производства. Кроме  того, они отличаются стабильным выходом  ^99mТс на уровне 80–90 % в сочетании с простотой эксплуатации.

Хроматографический генератор  разработал Tucker D. в 1958 г. Он состоит из хроматографической колонки, заполненной сорбентом или ионообменной смолой, с подсоединенными к ней коммуникациями для подачи элюента и отбора элюата, и помещенной в защитный контейнер (рис. 1).

 

Рис. 1. Схема хроматографического генератора технеция-99m:

1 – колонка; 2 – радиационная  защита; 3 – корпус генератора; 4 –  линия элюента; 5 – линия элюата; 6 – пробка защитная; 7 – фильтр; 8 – фланец генератора; 9 – флакон  с элюентом; 10 – защитный медицинский  контейнер с вакуумированным  флаконом

 

Колонку «заряжают» раствором, содержащим молибден-99. Последующее  выделение (элюирование) из нее ^99mТс в виде раствора натрия пертехнетата,^99mТс осуществляют прокачиванием через колонку физиологического раствора.

Эксплуатационные характеристики хроматографического генератора зависят  от следующих основных факторов:

• конструктивных особенностей установки;
• состава сорбируемой формы – раствора, содержащего ⁹⁹Мо;
• природы и структуры сорбента, технологии его подготовки;
• состава элюирующего раствора и техники элюирования.
2. Сублимационные генераторы технеция-99m

 

Принцип работы сублимационного генератора основан на различии температур возгонки (летучести) соединений ^99mТс и ⁹⁹Мо. В общем случае установка представляет собой нагреваемую трубу, в которую помещают облученную молибденовую мишень. Через трубу пропускают газ – носитель (влажный воздух, кислород и т.д.). На выходе трубы устанавливают охлаждаемый конденсор для улавливания паров технеция.

Один из первых промышленных сублимационных генераторов для  получения ^99mTс был разработан в Lucas Heights, Австралия. Разделение проводилось в установке с горизонтальной печью в токе кислорода при температуре 850 °C. Мишенью служил молибденовый ангидрид. Данная установка позволяла получать до 75 Ки ^99mТс в объеме физиологического раствора 20 мл из низкоактивного ⁹⁹Мо (1 Ки/г) массой 200г. Выход технеция при этом составлял не более 20–40 %. Более поздние исследования показали, что выход ^99mТс возрастает с увеличением времени сублимации и уменьшается с увеличением массы мишени. Используя это наблюдение, Colombetti L. J. разработал небольшой генератор, работающий на ⁹⁹Мо – продукте распада, для клинических лабораторий. Эта установка имела эффективность разделения 70–80 %.

Радиохимическая форма выделенного  ^99mТс в условиях высокой температуры и в присутствии кислорода соответствует пертехнетату Тс(VII). Простота сублимационной установки и отсутствие необходимости использования при этом процессе каких-либо других реагентов, особенно органических, снижает вероятность образования восстановленных или комплексных форм ^99mТс, присущих хроматографической технологии. Основным недостатком сублимационного метода является более низкая эффективность выделения ^99mТс по сравнению со всеми другими методами, применяемыми в настоящее время.

3. Экстракционное получение ^99мТс.

 

Экстракционные  генеpатоpы ^99mТс в разные периоды времени использовались (либо предпринимались попытки их использования) в Великобритании, США, Франции, Чехословакии, Индии, Иране, Австралии и других странах. Они, как правило, представляют собой стационарные установки, способные обеспечивать потребность в препаратах ^99mТс достаточно больших городов.

Традиционная  технологическая схема экстракционного  получения ^99mТс включает следующие основные операции:

• растворение облученной мишени ⁹⁹Мо в растворе КОН или NaOH в присутствии окислителей (H₂O₂, NaOCl) с последующим введением в полученный раствор К₂СО₃ в качестве высаливателя;
• экстракцию ^99mТс с органическим экстрагентом;
• дистилляцию экстрагента и растворение сухого остатка, содержащего ^99mТс, в физиологическом растворе.

В качестве экстрагента для извлечения ^99mТс обычно применяется метилэтилкетон (МЭК), имеющий температуру дистилляции 76–78^оС и сравнительно легко поддающийся очистке с целью его повторного использования.

Принцип действия экстракционного генератора можно проиллюстрировать схемой, представленной на рис. 2. Установка состоит из экстрактора (1) с мешалкой, куда подается исходный щелочной раствор ⁹⁹Мо и экстрагент. Принцип действия экстракционного генератора можно проиллюстрировать схемой, представленной на рис. 2.

Рис.2. Схема экстракционного генератора технеция-99m с механическим перемешиванием фаз.

Принцип действия экстракционного  генератора можно проиллюстрировать  схемой, представленной на рис. 2. Установка состоит из экстрактора (1) с мешалкой, куда подается исходный щелочной раствор ⁹⁹Мо и экстрагент. После перемешивания смеси и отслоения органической фазы, производят ее отбор в испаритель (2) с помощью заборной трубки, конец которой расположен над границей раздела фаз. Экстрагент отгоняют в испаритель (3).

В общем  случае выход ^99mТс из экстракционного генератора зависит от эффективности процесса экстракции и величины потерь экстракта с ^99mТс при его отборе. Эффективность экстракции зависит от коэффициента распределения ^99mТс в системе водная – органическая фаза, интенсивности перемешивания и времени контакта фаз. Задача снижения потерь решается в основном за счет сужения диаметра экстрактора в области отбора и использования датчиков контроля уровня экстрагента. Низкий уровень потерь обеспечивают также центрифужные экстракторы (НПО «Радиевый институт»).

 

2.  Препараты на основе технеция-99. Анализ и применение.

Области использования  препаратов технеция-99м в различных диагностических исследованиях приведены в табл. 1.

Следует отметить, что препарат технеция-99м, получаемый непосредственно из генераторов любой конструкции, представляет собой 0,9 % раствор натрия хлорида, содержащий ^99mТс в виде натрия пертехнетата Na^99mТсО₄, где более 99 % атомов технеция имеют высшую степень окисления (VII). Диагностическое использование препарата в такой химической форме ограничивается сцинтиграфией щитовидной и слюнной желез. Поэтому на практике для получения широкого круга ^99mТс–радиофармацевтических препаратов исходный раствор натрия пертехнетата смешивают со специальными наборами реагентов, в результате чего образуются различные комплексные соединения ^99mТс, селективные по отношению к тем или иным исследуемым органам. Поскольку сам по себе ^99mТс (VII) не склонен к комплексообразованию, его предварительно переводят в более низкую степень окисления (+IV или +V), что способствует получению различных агрегированных структур со связями металл–металл, оксосоединений и пр..

Для восстановления пертехнетата используются различные восстановители, из которых наиболее часто употребляется  двухвалентное олово (SnCl₂). В ряде случаев процесс восстановления технеция проходит ступенчато с образованием промежуточных соединений 5-валентного технеция, который затем может восстанавливаться до трех- или одновалентного состояния. Процесс получения ^99mТс-радиофармпрепаратов в присутствии ионов Sn²⁺ можно приближенно охарактеризовать схемой :

Здесь L – вещество для мечения технецием.

Таблица 1.

РФП технеция-99м, используемые в диагностических исследованиях

Радиофармпрепарат	Рекомендации для  исследований
Меченые частицы
99mTc-макроагрегаты альбумина, 10–50 мкм (Макротех)	перфузия легких
99mTc-DTPA, аэрозоль 1–4 мкм	вентиляция легких
99mTc-серный коллоид, 0,1–1,0 мкм	печень, селезенка, костный  мозг
99mTc-SC,  отфильтрованный, 0,1–0,3 мкм	лимфатический коллекторы, рак молочной железы (РМЖ), меланома
99mTc-HAS (наноколлоид) 0,02 мкм	«сторожевые» лимфоузлы,  РМЖ, меланома
Радиоактивные газы
99mTc-технегаз, 0,004–0,25 мкм	Вентиляция легких
Меченые хелаты
99mTc-MDP, HDP	метастазы опухолей в кости, остео- саркома, нейробластома
99mTc-DTPA	опухоли головного мозга, почечный кровоток и сцинтиграфия почек
99mTc-MAG3	сцинтиграфия почек
99mTc-DMSA	сцинтиграфия почек, медуллярная  карцинома щитовидной железы
99mTc-Ceretec (HMPAO)	перфузия головного мозга
99mTc-Sestamibi и tetrafosmin (Технетрил)	перфузия миокарда, РМЖ, опухоли  головного мозга
Клетки  крови, меченые радионуклидами
99mTc-эритроциты	фракция выброса, распознавание  гемангиомы и желудочно-кишечного  кровотечения
Радиофармпрепараты  для связывания с рецепторами
99mTc-P829, Neotec	злокачественные опухоли  легких, нейроэндокринные опухоли
99mTc-P280, Acutect	визуализация тромбов, диагностика  тромбоза глубоких вен
99mTc-Disofenin и Choletec	гепатобилисцинтиграфия
Меченые моноклональные антитела
99mTc-CEA-Scan, IMMU = 4Fab’	злокачественные опухоли  толстого кишечника
99mTc-Verluma, NR-LU-10-Fab’	злокачественная опухоль  легких

 

Наборы реагентов, которые  используются в клиниках для приготовления радиофармацевтических препаратов технеция, обычно содержат дозированные количества восстановителя, а также комплексообразующих (или коллоидообразующих) агентов. В ряде случаев в состав реагентов входят буферные или стабилизирующие добавки. Обычно срок годности таких стандартных наборов составляет 6–12 месяцев при соблюдении соответствующих условий их хранения.

В России основным производителем наборов реагентов для генераторов  технеция-99м является ФГУП Завод «Медрадиопрепарат» Федерального управления «Медбиоэкстрем». За рубежом подобную продукцию производят фирмы «Amercham», «Маlincrodt» и др. На сегодняшний день в России производятся следующие наборы реагентов для приготовления ^99mТс – радиофарпрепаратов:

• Пентатех, ^99mТс-комплекс с пентацином (СаNО₃ – соль ДТПА) для определения скорости клубочковой фильтрации почек, гамма-сцинтиграфии почек, радионуклидной ангиографии и визуализации новообразований головного мозга.
• Пирфотех, ^99mТс-комплекс с пирофосфатом для сцинтиграфии скелета, острого инфаркта миокарда, злокачественных опухолей яичников, для мечения эритроцитов in vivo.
• Цитратех, ^99mТс-комплекс с цитратом для сцинтиграфии и радионуклидной ангиографии почек.
• Корен, ^99mТс-коллоидный раствор на основе сульфида рения для сцинтиграфии печени, селезенки и костного мозга.
• Технефор, ^99mТс-комплекс с оксабифором (окса-бис(этиленнитрило) тетра-метиленфосфоновоя кислота) для сцинтиграфии скелета.
• Технефит, ^99mТс-фитатный коллоидный раствор для сцингиграфии печени, селезенки и костного мозга.
• Технемек, ^99mТс-комплекс с димеркаптоянтарной кислотой для сцингиграфии (сканирования) почек.
• Бромезида,^99mТс-комплекс с Вг-3-метилфенилкарбамоилимино-диуксусной кислоты для динамической сцинтиграфии печени, желчного пузыря и желчевыводящих путей.
• Технетрил, ^99mТс-комплекс с метоксиизобутилизонитрилом для исследования перфузии миокарда и визуализации опухолей.
• Технемаг, ^99mТс-комплекс с меркаптоацетилтриглицерином для динамической сцинтиграфии почек.
• Теоксим, ^99mТс-комплекс с гексаметиленпропиленаминоксимом для исследования перфузии головного мозга.
• Карбомек, ^99mТс-комплекс Тс(V) с димеркаптоянтарной кислотой для диагностики медуллярного рака щитовидной железы, лимфом и др. опухолей.
• Макротех, ^99mТс-макроагрегаты альбумина для визуализации  
  легких.