Производные пиразола – антипирин, бутадион и имидазола – дибазол, пилокарпина гидрохлорид

II.3.1. Физические свойства.

Антипирин представляет собой бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок, слабогорького вкуса, без запаха. Очень легко растворим в воде, легко - в спирте, хлороформе, трудно растворим в эфире.

Бутадион - белый или белый со слегка желтоватым оттенком порошок, практически нерастворимый в воде, трудно растворимый в спирте, легко – в хлороформе, эфире, ацетоне.

II.3.2. Химические свойства.

По химическим свойствам антипирин  представлет собой основание, поэтому  его водные растворы имеют щелочную реакцию.  Бутадион обладает в ацетоновых растворах кислотными свойствами вследствие наличия подвижного атома водорода в положении 4. Антипирин проявляет восстановительные свойства.  Антипирин и бутадион обладают способностью образовывать комплексные соединения с ионами тяжелых металлов.

 

II.4. Испытания на подлинность.

II.4.1.Антипирин

1. Наличие атома азота в молекуле обеспечивает реакции с общими алкалоидными реактивами. Одной из характерных реакций на антипирин, подтверждающей его подлинность, является реакция образования нитрозоантипирина ( изумрудно-зеленого цвета ) при взаимодействии с раствором нитрита натрия в кислой среде:

     

2. Антипирин дает с раствором хлорида окисного железа интенсивно красное окрашивание, обусловленное образованием комплексной соли – феррипина:

     

3. В отличие от амидопирина антипирин можно идентифицировать по образованию фиолетово-красного пиразолонового красителя. С этой целью антпирин нитрозируют в присутствии уксусной кислоты, избыток HNO2 разрушают азидом натрия, после чего вводят альфа-нафтиламин. При этом образуется азокраситель:

     

      

Реакция является специфической  для антипирина. В присутствии  амидопирина получается бледно-розовое  окрашивание раствора, вызванное наличием следов антипирина, являющегося исходным продуктом для синтеза амидопирина.

4. Раствор препарата в разведении 1:20.000 обрабатывают концентрированным раствором 2-нитроиндандиона:

     

При этом появляется оранжевая  окраска, исчезающая при добавлении раствора аммиака. Реакция специфична толь для антипирина.

5. Антипирин вступает в реакцию электрофильного замещения с йодом, образуя йодантипирин.
6. Критерием подлинности и чистоты препарата служит его температура плавления (110-113 С).
7. Антипирин под действием раствора калия дихромата в концентрированной серной кислоте приобретают зеленое окрашивание.
8. Характеристические полосы антипирина в УФ-спектре: в кислой среде 230 нм, щелочной 256 нм.
9. Характеристические полосы антипирина в ИК-спектре: 1660, 1590, 1580, 1318, 1305, 1140, 770 см-1.

II.4.2. Бутадион.

1. При окислении раствором нитрита натрия в концентрированной серной кислоте появляется оранжевое окрашивание, которое переходит в вишневое. Параллельно наблюдается выделение пузырьков газа. В жестких условиях бутадион как производное гидразобензола окисляется до производных азобензола:

2. С растворами солей тяжелых металлов вещество образует нерастворимые окрашенные соли. После нейтрализации щелочью бутадион с раствором сульфата меди дает осадок сероватого цвета, который переходит в бледно-голубой:

3. С нитратом серебра – выпадает белого цвета осадок серебряной соли.
4. С раствором хлорида железа ІІІ – бурый осадок.
5. Под действием раствора калия дихромата в концентрированной серной кислоте бутадион приобретает темно-красное окрашивание.
6. Температура плавления 104-107 С.
7. Бумажная хроматография: в качестве системы растворителей используют смесь бутилового спирта, уксусной кислоты и воды. При проявлении хроматограммы раствором н-диметиламинобензальдегида в соляной кислоте возникает оранжевое окрашивание.
8. Характеристические полосы бутадиона в УФ-спектре: в кислой среде 237, щелочной 264 нм.
9. Характеристические полосы бутадиона в ИК-спектре: 1755, 1714, 1590, 1492, 1300, 1275, 755 см-1.

 

II.5. Определение чистоты. Обнаружение специфических примесей.

1. В антипирине обнаруживают органические примеси, а также бензолсульфонат натрия (по прозрачности 10% раствора в дихлорэтане).
2. В бутадионе устанавливают отсутствие примеси гидроазобензола по отрицательной цветной реакции с железа (III) хлоридом в присутствии серной кислоты концентрированной.

 

 

II.6. Количественное определение.

II.6.1. Антипирин.

1. Йодометрическое определение антипирина основано на его способности вступать с йодом в реакцию электрофильного замещения за счет подвижного атома водорода в положении 4. Образующийся осадок 4-йодопирина может адсорбировать некоторое количество йода. Поэтому осадок растворяют в хлороформе. Добавляют также ацетат натрия, чтобы предотвратить обратимость реакции. Избыток йода оттитровывают раствором натрия тиосульфата.

Йодометрия, обратное титрование с контрольным опытом, индикатор – крахмал, Е=1/2 М.м.:

2. Иодхлорометрическое определения антипирина проводят прямым титрованием 0,1 моль/л раствором йодмонохлорида (индикатор крахмал) в присутствии 1 капли 1%-ного раствора калия йодида или по избытку йодмонохлорида (обратное титрование) в присутствии 10 мл 10%-ного раствора йодида калия. Выделившийся при этом йод титруют 0,1 моль/л раствором натрия тиосульфата (индикатор крахмал).

II.6.2. Бутадион.

1. Алкалиметрия в среде ацетона, прямое титрование, индикатор – фенолфталеин, Е = М.м.

+ Н2О

2. Иодхлорометрическое определение бутадиона, основанное на реакции электрофильного замещения. Бутадион растворяют при нагревании в 0,1 моль/л растворе натрия гидроксида, нейтрализуют 0,1 моль/л раствором кислоты хлороводородной и в среде натрия гидрокарбоната титруют 0,1 моль/л раствором йодмонохлорида (индикатор крахмал).
3. Цериметрическое определение бутадиона в водно-спиртовой среде в присутствии серной кислоты. В кислой среде при нагревании происходит гидролиз бутадиона с образованием гидразобензола, который окисляется сульфатом церия до азобензола. Избыток титранта устанавливают йодиметрическим методом.

 

 

 

II.7. Хранение. Применение.

           Препараты, производные пиразола, хранят в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света, по списку Б.

Антипирин и бутадион применяют в качестве болеутоляющих, жаропонижающих и противовоспалительных средств. Антипирин назначают внутрь при головных болях, невралгиях, артритах и других заболеваниях по 0,25--0,5 г на прием. Бутадион назначают главным образом при острых формах ревматизма и полиартритов по 0,15 г.

Необходимо отметить, что  рассмотренные производные пиразола далеко не безвредны для человеческого  организма. Все они могут вызывать аллергические реакции, иногда с опасными последствиями, оказывают влияние на функцию кроветворения (особенно антипирин). Кроме того, применение этих препаратов повышает риск возникновения злокачественных новообразований. Вот почему многие государства ввели значительные ограничения на применение этих препаратов, а некоторые вовсе запретили использование их в медицинской практике.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Глава III. Лекарственные препараты – производные имидазола.

III.1. Общая характеристика.

III.1.1. Строение имидазола:

         

В молекуле имидазола имеются 2 сопряжённые  двойные связи. Эти связи с 4 π-электронами  дополняются несзязывающими электронными парами атомов азота, и возникает единая 6π-электронная ароматическая система. В π-электронном сопряжении атомы азота принимают неодинаковое участие: один атом азота (под номером 3) обладает свободной электронной парой и является нуклеофильным центром. Он называется имидазольным атомом азота. Другой атом азота (под номером 1) отдаёт 2 электрона и характеризуется дефицитом электронов. Он называется пиррольным атомом азота. Двойные связи неравномерно распределяются по кольцу. Резонансные структуры имидазола:

Молекулы имидазола образуют между  собой водородные связи:

III.1.2. Химические свойства имидазола:

       Имидазол – более сильное основание, чем пиррол. Амфотерность приводит к тому, что его участие в той или иной реакции зависит от среды: в кислой среде кольцо заряжается положительно, в щелочной – отрицательно.

Реакции электрофильного замещения протекают либо по атомам азота, либо по атомам углерода, но наиболее предпочтителен первый вариант. Такой механизм реакции требует наименьшие энергетические затраты.

Производные имидазола могут  вступать в реакцию с галоидным  алкилом с образованием солей:

Однако помимо реакций  электрофильного замещения молекула имидазола может вступать и в реакции нуклеофильного замещения:

Для имидазола возможны и  специфические реакции: металлирование и карбоксилирование:

Имидазол также может  вступать в конденсацию с альдегидами:

III.2. Синтез производных имидазола.

Имидазол получают конденсацией глиоксаля с аммиаком в присутствии формальдегида:

Производные имидазола получают аналогично, действую аммиаком и формальдегидов на производные глиоксаля:

 

III.3. Физические свойства производных имидазола.

III.3.1. Пилокарпина гидрохлорид.

Рilocarpini hydrochloridum. 
 
a-этил-b-(1-метил-имидазолил-5-метил)-g-бутиролактон гидрохлорид       

Пилокарпин – алкалоид, выделяемый из растения Pilocarpus Jobarandi, произрастающего в Бразилии. Бесцветные кристаллы или кристаллический порошок без запаха. Гигроскопичен.  Очень легко растворим в воде (1:1), легко в спирте. Водные растворы имеют рН 5,0 — 5,5.

III.3.2. Дибазол.

Bendazoli hydrochloridum  (Dibazol).

 
2-бензилимидазол гидрохлорид

Дибазол - белый или белый  со слегка сероватым или желтоватым оттенком кристаллический порошок, с горько-солёным вкусом. Гигроскопичен.    Трудно растворим в воде, легко - в спирте. Водные растворы имеют значение рН 2,8-3,5.

III.4.  Испытания на подлинность.

Кислотно-основные свойства. Лекарственные вещества группы имидазола являются в большинстве своем азотистыми основаниями. Присутствие третичной аминной группы подтверждается реакциями с общеалкалоидными осадительными реактивами. 
По температуре плавления пикратов можно идентифицировать эти препараты. 
С раствором йода дибазол образует комплексное соединение в виде осадка красновато-серебристого цвета. Реакция проводится в кислой среде, способствующей ионизации препарата: 
 
 
 
Окислительно-восстановительные свойства. 

Для целей идентификации  применяют реакции окисления. Так, подлинность дибазола и пилокарпина гидрохлорида можно определить с помощью раствора ванадата аммония в концентрированной серной кислоте, с нитропруссидом натрия в щелочной среде. 
Подлинность пилокарпина гидрохлорида устанавливают по реакции образования надхромовых кислот. Бензольное извлечение приобретает сине-фиолетовую окраску (в отсутствие пилокарпина окрашенный продукт бензолом не извлекается). 
Специфические реакции определения подлинности. При действии на спиртовой раствор бендазола (дибазол) концентрированным раствором аммиака и раствором серебра нитрата образуется белый осадок серебряной соли бендазола: 
 
 
 
серебряная соль дибазола. 
Наличие бутиролактона в пилокарпине можно подтвердить с помощью реакции образования гидроксамовой кислоты, которая с железа (III) хлоридом образует соль, окрашенную в фиолетово-красный цвет: 
 

 

III.5. Количественное определение.

Для количественного определения  большинства лекарственных веществ, производных имидазола, как азотистых  оснований, проводится методом кислотно-основного  титрования в неводных средах (пилокарпина  гидрохлорид, бендазол и другие) или методом алкалиметрии в водно-органической среде по связанной кислоте хлороводородной:  
 
       Метод аргентометрии позволяет количественно определять бендазол (дибазол) и пилокарпина гидрохлорид по хлорид-иону. 
Реакция образования серебряной соли бендазола (дибазол) лежит в основе аргентометрического определения, которое заключается в осаждении серебряной соли бендазола. Полученную серебряную соль бендазола отделяют фильтрованием: 
 
 
Осадок на фильтре растворяют в азотной кислоте: