Производные пиразола – антипирин, бутадион и имидазола – дибазол, пилокарпина гидрохлорид

 

«Производные  пиразола – антипирин, бутадион и имидазола – дибазол, пилокарпина гидрохлорид».

Содержание.

Введение………………………………………………………………………….. 3

Глава I. Химия гетероциклических  соединений………………………………...5

I.1.  Классификация гетероциклических  соединений…………………..............5

I.2.  Пятичленные гетеро  циклы с двумя атомами азота – имидазол, пиразол……………………………………………………………………..............6

Глава II. Лекарственные препараты - производные пиразола…………………8

           II.1. Общая характеристика…………………………………………….....8

           II.2. Синтез производных пиразола……………………………………. 10

           II.2.1. Антипирин…………………………………………………….…..10

           II.2.2. Бутадион…………………………………………………………...13 

           II.3. Свойства производных пиразола…………………………………..15

           II.3.1. Физические свойства……………………………………………...15

           II.3.2. Химические свойства…………………………………………......15

           II.4. Испытания на подлинность…………………………………….......16

           II.4.1.Антипирин……………………………………………………….…16

           II.4.2. Бутадион………………………………………………………...…18

           II.5.  Определение чистоты. Обнаружение  специфических примесей..19

           II.6. Количественное определение…………………………………...….20

           II.6.1. Антипирин…………………………………………………...…….20 

           II.6.2. Бутадион………………………………………………………...…21

           II.7. Хранение. Применение……………………………………………...22

 Глава III. Лекарственные  препараты – производные имидазола………….…23

III.1. Общая характеристика…………………………………………..….23

III.1.1. Строение имидазола……………………………………………....23

III.1.2. Химические свойства  имидазола………………………………...24

III.2. Синтез производных  имидазола………………………………..….25

III.3. Физические свойства  производных имидазола………………...…26

III.3.1. Пилокарпина гидрохлорид…………………………………….....26

III.3.2. Дибазол…………………………………………………………….26

III.4.  Испытания на подлинность……………………………………..…27

III.5.  Количественное определение……………………………………..28

III.6.  Хранение. Применение…………………………………………….30

Заключение……………………………………………………………………….31

Список литературы………………………………………………………………32

 

 

 

 

 

 

 

Введение.

        Химия гетеро циклов представляет собой одну из самых сложных и важных областей фармацевтической химии. Достаточно сказать, что из наиболее известных и широко применяемых лекарственных средств природного и синтетического происхождения более 60% являются гетероциклическими соединениями. Наличие гетеро атома в цикле вносит неповторимое своеобразие в химические свойства и определяет специфику методов синтеза. Несмотря на специфичность этих методов, в основе каждого из них лежат известные из органической химии принципы реакционной способности и взаимодействия основных органических функциональных групп.

Многообразие гетероциклических  соединений обусловлено возможностями  вариаций: числа и характера гетеро атомов в молекуле; размера цикла; степени ненасыщенности, которая  определяет наличие или отсутствие ароматичности; возможностью существования  конденсированных структур.

Актуальность данной работы состоит в том, что основное внимание в фармацевтической химии уделено методам синтеза и химическим свойствам основных классов ароматических гетероциклических структур. Такой выбор обусловлен тем, что именно ароматические гетеро циклы проявляют специфические, присущие только этим классам соединений, химические свойства, тогда как свойства насыщенных структур или ненасыщенных неароматических гетеро циклов, как правило, подобны их ациклическим аналогам.

Целью данной работы является изучение гетероциклических лекарственных  препаратов - производных пиразола и имидазола.

Задачи работы - описание, общая характеристика свойств, синтеза, методов идентификации и количественного определения, анализ чистоты, хранение и применение препаратов, производных пиразола и имидазола на основе последних научных разработок, выявление недостатков анализа.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Глава I. Химия гетероциклических соединений.

I.1. Классификация гетероциклических соединений.

Гетероциклическими называют соединения, молекулы которых содержат циклы, включающие наряду с атомами  углерода один или несколько гетеро атомов. Гетеро циклы - самый многочисленный класс органических соединений, включающий около 2/3 всех известных природных  и синтетических органических веществ. К гетеро циклам относятся многие алкалоиды, витамины, природные пигменты. Они являются структурными фрагментами  молекул нуклеиновых кислот и  белков. Более 60% наиболее известных  и широко употребляемых лекарственных  препаратов являются гетероциклическими соединениями.

Гетеро циклы классифицируют по следующим основным признакам:

1. по природе и числу гетеро атомов;
2. по размеру цикла;
3. по степени ненасыщенности.

Наибольшее распространение  в природе имеют пяти- и шестичленные гетеро циклы, содержащие в качестве гетеро атомов азот, а также кислород и серу. По степени ненасыщенности различают: насыщенные, ненасыщенные и  ароматические гидроциклы. Гетеро циклы  неароматического характера по своим  свойствам сходны с соответствующими ациклическими соединениями (аминами, амидами, простыми и сложными эфирами  и т.д.). 5- и 6-членные гетеро циклы, замкнутая сопряженная система  которых включает (4n + 2) электрона, обладают ароматическим характером. Такие соединения по свойствам родственны бензолу и относятся к ароматическим гетероциклическим соединениям. Для них, как и для бензоидных систем, наиболее характерны реакции замещения. При этом гетеро атом выполняет роль «внутренней» функции, определяющей скорость и направление реакций замещения. Именно ароматические гетероциклические соединения широко распространены в природе. В данной работе мы детально рассмотрим пятичленные гетеро циклы с двумя атомами азота.

 

I.2. Пятичленные гетеро циклы с двумя атомами азота – имидазол, пиразол.

Имидазол и пиразол - 5-членные  ароматические гетероциклы, содержащие два атома азота.

Ароматические системы имидазола  и пиразола включают по 6 р-электронов. При этом один из атомов азота цикла  подает в ароматическую систему  один р-электрон (пиридиниевый атом азота), другой атом азота - неподеленную пару электронов (пиррольный атом азота).

Имидазол и пиразол  содержат в молекуле кислотный центр (связь N-H) и основный центр (пиридиниевый атом азота) и являются амфотерными соединениями. При этом основные свойства преобладают над кислотными.

В результате присутствия  в молекуле одновременно кислотного и основного центров имидазол и пиразол ассоциированы за счет образования межмолекулярных водородных связей. Следствием такой ассоциации являются высокие температуры кипения и быстрый водородный межмолекулярный обмен между пиррольным и пиридиниевым атомами азота, который в случае замещенных гетеро циклов приводит к существованию таутомеров. Таутомерные формы быстро превращаются друг в друга и не могут быть выделены в индивидуальном состоянии. Особый вид таутомерии характерен для 5-гидроксипиразолов (пиразолонов-5). В растворе они существуют в виде равновесной смеси гидроки-(I) и оксо-(II,III) таутомерных форм. В кристаллическом состоянии наиболее устойчива форма II.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Глава II. Лекарственные препараты - производные пиразола.

II.1. Общая характеристика.

В медицине нашли широкое  применение анальгезирующие средства, являющиеся производными пиразолина и пиразолидина (частично и полностью гидрированного пиразола) :

                       

пиразол       пиразолин         пиразолидин

В ГФ Х включены препараты  антипирин, амидопирин, анальгин, структура которых, содержит молекулу пиразолона-5. Для этого соединения возможно существование нескольких таутомерных форм:

 

енольная форма   дииминоформа         имидокис    -    иминолотная форма

Антипирин, амидопирин и  анальгин можно рассматривать как  производные пиразолина или пиразолона-5, находящегося в дииминоформе (для простоты изложения в последующем они будут именоваться просто производными пиразолона). Общая формула этой группы препаратов:

Препарат бутадион и другие производные пиразолидиндиона, подобно пиразолону, могут существовать в виде нескольких таутомерных форм, в частности:

                    

Дикетоформа                             кето-енольная форма

Анальгезирующие средства были созданы в результате исследования химической структуры антифебрина (ацетанилида) и производных пиразолона. Несмотря на различие в химическом строении и принадлежности к различным классам соединений, производные  пиразолона как бы “включают” свою структуру молекулу антифебрина:

                  

антипирин                          антифебрин

Фармакологическое действие обуславливают молекулы, содержащие ароматическое ядро, к которому присоединены соответственно амино- и гидразогруппы, имеющие основной характер. Анилин и фенилгидразин вследствие высокой токсичности не могут быть применены в качестве анальгетиков. Ацетилирование аминогруппы (антифебрин) и блокирование свободной аминогруппы у фенилгидразина конденсацией с ацетоуксусным эфиром (антипирин) позволило снизить токсичность. На основе этой концепции был синтезирован вначале антипирин, а затем его производные: амидопирин и анальгин.

 

II.2. Синтез производных пиразола.

II.2.1. Антипирин (Antipyrinum).

1-Фенил-2,3-диметилпиразолон-5

Синонимы: Analgesin, Anodynin, Azophen, Methozin, Parodyne, Phenazonum, Phenazone, Phenylon, Pyrazoline, Pyrodine, Sedatin.

Синтез антипирина был  осуществлен впервые Кнорром в 1883 г. Исходными продуктами для его получения служат фенилгидразин и ацетоуксусный эфир, который получается конденсацией двух молекул уксусного эфира при нагревании в присутствии этилата натрия (реакция Кляйзена) :

 +   

   

 

Фенилметилпиразолон

Реакцию следует вести  в нейтральной среде, так как  в кислой фенилгидразин вступает в реакцию в другой таутомерной форме, в результате чего при циклизации получается побочный продукт, снижающий выход и качество основного продукта – антипирина. Щелочная среда тоже непригодна, так как в этом случае получается сильное осмоление.

Полученный фенилметилпиразолон метилируют. В качестве метилирующего агента раньше применяли СН3І, однако в последнее время стали использовать более дешевый метилирующий агент – метиловый эфир бензолсульфокислоты:

     

При дальнейшей обработке  щелочью выделяется свободный антипирин:

       +

антипирин

+   + Н2О

Современное промышленное производство антипирина осуществляют из дикетена, который является продуктом пиролиза ацетона (при 500 – 600 С над оксидом алюминия). Дикетен конденсируют с фенилгидразином:

 +     

дикетен фенилгидразин 1-фенил-3-метил-пиразолон-5

Образовавшийся 1-фенил-3-метил-пиразолон-5 метилируют, используя в качестве метилирующего агента метиловый эфир бензолсульфокислоты, который дает возможность увеличить выход антипирина до 90%, не используя при этом высокое давление:

 +   

+

       *   

   +   + H2O

 

II.2.2.Бутадион (Butadionum).

1,2-Дифенил-4-н-бутилпиразолидиндион-3,5.

Синонимы:

Artrizin, Butalidon, Butapirazol, Butartril, Butazolidin, Butylpyrin, Phenopyrine, Phenilbutazonum, Pyrazolidin.

Синтез бутадиона имеет много вариантов, однако наиболее часто употребляется метод, заключающийся в конденсации н-бутилмалонового эфира с гидразобензолом в присутствии конденсирующих средств. Так как исходные продукты легкодоступны, метод является экономически выгодным, хотя выход продуктов не превышает 70% от теоретического:

                                      

Малоновый эфир                             н-бутилмалоновый эфир

 

 + 

 

 

II.3. Свойства производных пиразола.