Производные фурана и 5-нитрофурана

Phenindione— фениндион (Фенилин). Кремовато-белые кристаллы, почти без запаха. Т. пл. 148-1510С   За счет конкурентного  антагонизма с витамином K блокирует  K-витаминредуктазу, нарушает образование в печени его активной формы, необходимой для синтеза протромбина и других факторов свертывания (VII, IX, X). Быстро и полно всасывается. Проходит гистогематические барьеры и накапливается в тканях. Метаболизируется в печени. Выделяется почками (в т.ч. и продукты биотрансформации). Гипокоагулянтный эффект (понижение концентрации факторов свертывания в крови) наступает через 8–10 ч и достигает максимума через 24–30 ч после приема. Для контроля за антикоагуляционной активностью используют показатель протромбинового времени; надежная профилактика венозного тромбоза достигается при увеличении ПВ в 2 раза, артериального — в 3–4 раза (норма 11–14 с).

 

Фениндион — кремовато-белое кристаллическое вещество, очень мало растворимое в воде, растворы имеют окраску от оранжевой до оранжево-красной. Легко растворим в хлороформе и бензоле, мало растворим в этаноле и эфире. Раствор в эфире имеет ярко-желтый цвет.[11]

Раствор фениндиона в этаноле имеет в УФ-области максимум поглощения при 269нм(е=1006), а в 0,1 М растворе гидроксида натрия — максимумы в области 280и 328нм.

Подлинность фениндиона можно установить химическими (цветными) реакциями. При смешивании с раствором гидроксида натрия появляется красный осадок, который после прибавления воды образует красного цвета раствор. Это происходит вследствие таутомерии и удлинения цепи сопряженных связей:

При нагревании смеси фениндиона с раствором ацетата аммония в ледяной уксусной кислоте образуется раствор красного цвета, из которого при охлаждении и разбавлении водой выпадает красный осадок. При действии на кристаллы фениндиона концентрированной серной кислотой появляется фиолетово-синее окрашивание; последующее разбавление водой приводит к исчезновению окраски и выпадению белого осадка.[8]

Посторонние примеси (не более 2%) определяют методом ТСХ на пластинках Силикагель 60 восходящим методом в  смеси хлороформ-метанол-ледяная  уксусная кислота (90:10:1) и просматривают  в УФ-свете. Сумма пятен по величине и интенсивности — не более пятна свидетеля.

Количественное определение  основано на использовании кислотных свойств растворов фениндиона в этаноле. Титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия с потенциометрическим установлением точки эквивалентности:

Определить содержание фениндиона можно с использованием реакции бромирования (10%-ным спиртовым раствором брома):

 

Затем (через 5 мин) добавляют  ß-нафтол и раствор йодида калия. Избыток свободного брома связывают ß-нафтолом:

Бромпроизводноефениндиона взаимодействует с йодидом калия:

 

Выделившийся йод титруют 0,1 М раствором тиосульфата натрия (индикатор крахмал):

І₂+ 2Na₂S₂О₃>2Nal + Na₂S₄О₆

Хранят фениндион по списку А в хорошо укупоренной таре, предохраняя от действия света. Фениндион — антикоагулянт непрямого действия. Его применяют при тех же показаниях, что и этилбискумацетат, внутрь для профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий. Выпускают в таблетках по 0,03 г.[5]

 

 

 

 

 

 

 

 

РАЗДЕЛ 4. ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОПИРАНА И ХРОМАНА

К производным пирана и бензопирана относится ряд лекарственных средств, довольно широко применяемых в медицинской практике. Основу их составляет шестичленныйгетероцикл с одним атомом кислорода в кольце - пиран.

В зависимости от расположения метиленовой группы он подразделяется на α-пиран и γ-пиран:

α- и γ-пираны способны образовывать конденсированные системы с бензольным кольцом: 1,2-бензопиран и 1,4-бензопиран, при окислении которых образуются кумарин и γ-хромон соответственно. 

 

 

Препараты:

Этилбискумацетат Препараты:

Фепромарон          Рутин

Нитрофарин Венорутон

Аценокумарол Кверцетин

Эскулин Дигидрокверцетин

Натрия Кромогликат

 

 

4.1. Производные бензо-γ-пирона (флавоноиды)

Свое название эта группа соединений получила от слова «permealibilitas», что означает проницаемость. Это связано со способностью данных соединений влиять на проницаемость сосудов, особенно в присутствии аскорбиновой кислоты.[3]

Витамины группы Р содержатся во многих растениях, главным образом в плодах шиповника, цитрусовых, незрелых грецких орехах, рябине, зеленых листьях чая, гречихе и т. д. К группе витаминов Р относится большое число веществ - флавоноидов, которые распространены в природе либо в свободном состоянии, либо в виде гликозидов.

В строении всех веществ  этой группы есть ряд общих черт, обусловливающих сходство биологических  эффектов. Это, прежде всего, полифенольные  соединения. Причем, как правило, Р- витаминной активностью обладают лишь те полифенолы, которые или имеют о-дигидроксибензольную группировку, или гидроксильные группы в n-положении. Высокая биологическая активность о- и n-дигидроксибензольного фрагмента связана, по- видимому, со способностью их легкого (обратимого) окисления с образованием хиноидной структуры.

Флавоноиды представляют собой производные флавана - 2- фенилхромана (или 2-фенил-дигидробензо-γ-пирана).

Из индивидуальных веществ, обладающих Р-витаминной активностью, применяют препарат рутозид (рутин). По химической структуре рутин относится к гликозидам. Агликоном является кверцетин, который в виде индивидуального вещества также применяется как препарат с Р-витаминной активностью. Полусинтетическим производным рутина является препарат троксерутин (троксевазин).

QuercetinumКверцетин

3,5,7,3',4'-Пентагидроксифлавон  дигидрат

2-(3,4-Дигидроксифенил)-3,5,7-тригидроксибензопиран-4-он

Rutoside** RutinumРутин

3- Рутинозидкверцетина или

3-Рамноглюкозил-3,5,7,3',4'- пентагидроксифлавон

 

Troxerutin** VenorutonТроксевазин

 

Смесь 3^,,4^,,7-три-(2-гидроксиэтил) и 3’,4’-ди-(2-гидроксиэтил)

рутинозидов

Сахарная часть молекулы рутина - дисахарид рутиноза, состоящий из D-глюкозы и L- рамнозы.

Впервые рутин был выделен  из полукустарникового растения семейства  рутовых (Ruta graveolens) нюрнбергским фармакологом Вейссом в 1842 г. Строение рутина было установлено А. Беркиным в 1927 г., подтвержденное полным синтезом в 1962 г. профессором Н.А. Преображенским.[7]

Рутин содержится в различных  растениях, но наиболее богатым его  источником являются лепестки софоры японской (до 40%) и зеленая масса  гречихи, из которой выделяют от 1,5 до 6% рутина.

Троксерутин (троксевазин) является полусинтетическим производным рутина, отличаясь от него тем, что атомы водорода гидроксильных групп в положениях 7, 3' и 4’ замещеныгидроксиэтильными радикалами.

Кверцетинтакже получают из природных источников (Quercustinctoria) экстракцией водой. В экстракте присутствует гликозид кверцитрин, который при кипячении с минеральными кислотами расщепляется водой на рамнозу и кверцетин. Кверцетин с двумя молекулами воды выделяют перекристаллизацией из этанола в виде лимонно-желтых игл.

Свойства. Рутозид (рутин) представляет собой зеленоватожелтый, кверцетин - желтый кристаллический порошок. Троксерутин (троксевазин) - вещество от желтоватого до темнокоричневого цвета со слабым запахом. Рутин растворим в растворах разбавленных щелочей, метаноле, очень мало - в воде и этаноле, значительно лучше - в кипящей воде. Кверцетин почти не растворим в холодной воде, растворим в этаноле, мало - в хлороформе. Троксерутинмало растворим в воде, этаноле, умеренно растворим в кипящем этаноле.[6]

Подлинность. 1. Общие реакции на флавоноиды:

а) реакция со щелочью. При растворении в щелочах флавоноиды дают желтое окрашивание, которое усиливается при стоянии вследствие образования халкона.

б).цианидиновая реакция (проба Синода).

Благодаря наличию карбонильной группы, а также двойной связи  в положении 2,3 флавоноиды легко восстанавливаются водородом в момент выделения. Продукты восстановления в кислой среде обладают характерной окраской, вследствие образования пирилиевых солей.

Окраска усиливается, если к  реакционной смеси добавить раствор  щелочи до нейтральной реакции. В  этом случае происходит нейтрализация  пирилиевых солей щелочью с образованием псевдооснования, которое быстро отщепляет воду и превращается в хиноидное производное, что и обусловливает усиление окраски.[4]

2. Реакция на фенольный гидроксил. Наличие в молекулах рутозида (рутина) и кверцетина фенольных гидроксилов доказывают реакцией с железа (III) хлоридом. При добавлении к раствору препарата раствора FeCl₃появляется темно-зеленое окрашивание.
3. Реакции комплексообразования.

- комплексы с А1С1₃, SbCl₃, борной кислотой в присутствии лимонной или щавелевой кислоты, с ацетатом свинца. С алюминия хлоридом наблюдается лимонно-желтое окрашивание.

4. На сахара

Так как рутозид и троксерутин являются гликозидами, после кислотного гидролиза протекает реакция с реактивом Фелинга на сахарные остатки.

Чистота. 1. В рутозиде (рутине) недопустимыми являются примеси алкалоидов, которые определяют добавлением к этанольному раствору препарата пикриновой кислоты (не должен выделяться осадок).

5. Нормируется содержание примеси кверцетина (не > 5%), который определяют спектрофотометрически.
6. Влажность от 6 до 9%, что соответствует 3 молекулам воды.[4]

Количественное  определение

1. УФ-спектрофотометрия растворов рутозида в абсолютном этаноле или метаноле при длинах волн 375 нм(D₁) и 362,5 нм(D₂)

Находят D₁/D₂и по формуле определяют процентное содержание.

Для троксерутина определяют величину оптической плотности при 349 нм.

Хранение. В хорошо укупоренной таре, предохраняя от действия света.

Форма выпуска. Рутозид и кверцетинв виде таблеток по 0,02 г. Троксерутин выпускают в капсулах по 0,3 г, 10% раствор в ампулах и 2% гель в тубах.

Применение. Рутозид и кверцетиниспользуют для повышения резистентности капилляров и уменьшения сосудистой проницаемости.

Троксерутин (венорутон) применяют при варикозном расширении вен, поверхностных тромбофлебитах, трофических нарушениях при хронической венозной недостаточности.[3]

 

 

4.2.Производные хромана (токоферолы)

Источником получения  токоферолов служит масло зародышей  пшеницы или кукурузы, которое  подвергают гидролизу. Смесь токоферолов  очищают и разделяют хроматографическим методом.

Из природных источников выделены, а также получены синтетическим  путем семь различных токоферолов, обладающих Е- витаминной активностью. По химическому строению они представляют собой производные хромана (бензо-γ-дигидропирана), который включает ядро бензола, конденсированное с гидрированным ядром у-пирана.

Основой химической структуры  всех токоферолов является токол, представляющий собой 2-метил-2-(4^,,8^,,12’- триметилтридецил)-6-гидроксихроман:

Отличаются токоферолы числом метильных групп, которые располагаются в положениях 5, 7 и 8.

Расположение  метильных групп в молекулах токоферолов

Токоферолы	Положения			Биологическая активность, %
	5	7	8
α-Токоферол	CH3	CH3	CH3	100
ß-Токоферол	CH3		CH3	40 - 50
γ-Токоферол		CH3	CH3	8
ξ-Токоферол	CH3	CH3		80

Число метильных групп в молекуле токоферола оказывает существенное влияние иа биологическую активность. α-Токоферол, содержащий три метильные группы в бензольном ядре, имеет наибольшую активность. Замена фитольного радикала другим, укорочение или полное удаление боковой цепи приводит к полной потере активности.

α-Токоферол чувствителен к ультрафиолетовому излучению, под влиянием которого он окисляется, но устойчив к нагреванию, действию минеральных кислот (при нагревании до 100°С), очень медленно взаимодействует с едкими щелочами.[8]