Производные фурана и 5-нитрофурана

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Оглавление

Введение3

Раздел 1. Общая характеристика5

Раздел 2. Производные 4-оксикумарина7

Раздел 3. Производные индана15

Раздел 4. Производные бензопирана и хромана19

4.1. Производные бензо-γ-пирона (флавоноиды)20

4.2. Производные хромана (токоферолы)25

Раздел 5. Производные фурана и 5-нитрофурана30

Заключение40

Список использованной литературы42

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение

Актуальность темы.Производные фуранозны и пиранозны в  России и за рубежом, изучают уже достаточно длительное время, после выделения фармакологически активных токоферолов из природных источников, было синтезировано большое число препаратов, обладающих антикоагулятивным, противогистаминным, холинолитическим, антиоксидантным действием,  а также получены синтетические витамины.

Наиболее широким классом веществ, обладающих биологической активностью  безопираны и фураны. По химическому строению бензопиранпредставляет собою конденсированную структуру с пирана с бензольным кольцом. Препараты фуран же имеют заместители в различных положениях. 
Препараты, производные бензопирана, представляют собой различные по химической структуре соединения, отличающиеся заместителями в положении как пиранового кольца, так и безольного.В зависимости наличия заместителей препараты можно условно разделить на четыре группы, которые и будут изучены в работе.

Объект  работы – лекарственные средства рядакислородосодержащихгетероциклов.

Предметом исследования – химико-фармацевтические свойства препаратов бензопирановогои фуранового ряда.

Цель  и задачи исследования. Цель нашей работы состоит в систематизациисуществующих лекарственных средствкислородсодержащихгетероциклов, бензопирановогои фуранового ряда,идентификации их и анализе фармакологических характеристик рассматриваемых соединений.

Для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие  основные задачи:

- систематизировать вещества бензопиранового и фуранового ряда по структурным признакам.

- на основании известных препаратов дать химико-фармацевтическую характеристику каждому структурному ряду.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

РАЗДЕЛ 1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

α- и γ-пиран способны образовывать конденсированные системы с ядром бензола, например 1,2-бензопиран, 1,4-бензопиран:

Конденсированные производные  бензола и а-пирона и γ-пирона, содержащие кетонные группы, называют соответственно γ-хромон и кумарин:

Тетрагидропиран (гидрированныйγ-пиран) образует с бензолом продукт конденсации — хроман (бензо-γ-дигидропиран):

Хроман лежит в основе структуры флавана и флавона, являющихся структурной основой флавоноидов:[1]

Бензопиран является структурной основой целого ряда лекарственных веществ, как синтетических, так и природного происхождения. Некоторые из них сходны по химической структуре и фармакологическому действию и могут быть классифицированы на следующие группы:

1. Кумарины и их производные представляют собой синтетические аналоги природных веществ. К их числу можно отнести антикоагулянты, производные 4-оксикумарина. Структу‌рным аналогом кумаринов является производное индандиона-1,3, антикоагулянт непрямого действия — фениндион.
2. Производные бензо-γ-пирона оказались эффективными лекарственными средствами для профилактики приступов бронхиальной астмы. Их де‌йствие основано на торможении вы‌свобождения из «тучных» клеток гистамина.‌
3. Производные хромана (бензо-γ-дигидропирана). Группа природных веществ, обладающих Е-витаминной активностью (токоферолов).
4. Производные‌флавана‌ (2-фенилхромана). Большая группа природных веществ-флавоноидов,‌обладающих Р-витаминной активностью.[12, 4]‌

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

РАЗДЕЛ 2. ПРОИЗВОДНЫЕ 4-ОКСИКУМАРИНА

Идея создания антикоагулянтов  возникла после того, как в 1940 г. было установлено возникновение кровотечения у животных, поедающих клевер, содержащий производные кумарина. Одно из них — дикумарин образуется в клеверном соке в результате биосинтеза из 4-оксикумарина и формальдегида.

Дикумарин был синтезирован и длительное время применялся в качестве антикоагулянта. Однако он вызывал длительные кровотечения, поражения печени, другие побочные явления. В результате проведенных широких исследований были созданы более эффективные и менее токсичные антикоагулянты, производные 4-оксикумарина и его структурных аналогов. Синтетические производные 4-оксикумарина содержат в молекуле одну (I) или две ([[) гетероциклические системы кумарина с оксигруппой в положении 4. При наличии двух остатков 4-оксикумарина они связаны между собой метиленовой группой:

К производным ([) относятся  фепромарон и аценокумарол (синкумар), а к производным ([[) — этилбискумацетат (неодикумарин).[2, 8]

Источником синтеза фепромарона и аценокумарола служит 4-оксикумарин, который конденсируют с соответствующим кетоном. Схема синтеза аценокумарола:

Фепромарон синтезируют из 4-оксикумарина и стирилэтилкетона по той же схеме.

Исходным продуктом синтеза  этилбискумацетата является 4-оксикумарин и этиловый эфир глиоксалевой кислоты. Его получают из щавелевой кислоты:

Затем сочетают с двумя  молекулами 4-оксикумарина:

 

Этилбискумацетат может образовывать несколько полиморфных модификаций, которые различаются по температуре плавления. Это доказано с помощью методов ИК-спектроскопии, термомикроскопии, дериватографии, дифракции рентгеновских лучей. Производные 4-оксикумарина очень мало (этилбискумацетат) или практически нерастворимы (аценокумарол и фепромарон) в воде, мало растворимы или растворимы в этаноле, растворимы в растворах гидроксидов щелочных металлов (поскольку являются фенолами). В ацетоне этилбискумацетат умеренно растворим, а фепромарон — растворим.[1]

Подлинность производных 4-оксикумарина можно установить по ИК-спектрам, а также с помощью УФ-спектрофотометрии. Раствор этилбискумацетата в этаноле имеет два максимума поглощения (276 и 303 нм), а фепромарона — один при 313 нм. В 0,1 М растворе гидроксида натрия они оба имеют по одному максимуму; этилбискумацетат — при 310 нм, а фепромарон — при 307 нм.[3]

Испытание на подлинность  этилбискумацетата, фепромарона и аценокумарола основано на использовании химических свойств, обусловленных наличием в их молекулах тех или иных функциональных групп (фенольного гидроксила, лактонного цикла, этоксильной, кетонной, нитрогрупп).[10]

При сплавлении этилбискумацетата или фепромарона со щелочью происходит разрыв лактонного цикла с образованиемсалицилатиона. Его можно обнаружить по выпадению осадка салициловой кислоты после подкисления фильтрата хлороводородной кислотой или цветной реакцией с хлоридом железа (Ш) (сине-фиолетовое окрашивание):

Подлинность этилбискумацетата и других производных кумарина устанавливают с помощью реакции азосочетания, которую выполняют после предварительного нагревания на водяной бане (3-5 мин) с 0,1 М раствором гидроксида натрия. В этих менее жестких условиях

 

 

Образовавшийся фенол  сочетают с диазотированной сульфаниловой кислотой или другим ароматическим амином. Появляется ярко-оранжевое или вишнево-красное окрашивание (азокраситель).[9]

С концентрированной серной кислотой при слабом нагревании этилбискумацетат дает желтое, а затем оранжевое окрашивание. Разбавление окрашенного продукта водой приводит к образованию белого осадка, который представляет собой ди-(4-оксикумаринил-3)-уксусную кислоту (продукт гидролиза этилбискумацетата):

Полученная кислота образует растворимые соли. При добавлении раствора аммиака осадок растворяется, образуя бесцветный раствор, а после добавления гидроксида натрия получается раствор соломенно-желтого цвета.

Присутствие остатка этилового  эфира в молекуле этилбискумацетата подтверждают реакцией с раствором йода и гидроксида натрия, в результате которой образуется йодоформ, имеющий характерный запах. Этилбискумацетат дает в спиртовом растворе при нагревании цветную реакцию с хлоридом железа (Ш) (красно-бурое окрашивание).[14, 2]

Для идентификации и количественного  определения этилбискумацетата и фепромарона используют способность входящих в молекулу фенольных гидроксилов к этерификации. Ацетилированиеэтилбискумацетата уксусным ангидридом (нагревание с обратным холодильником) проводят в течение 1 ч, затем реакционную смесь выливают в воду и оставляют на 30 мин. Образуется осадок диацетатаэтилбискумацетата:

Подлинность этилбискумацетата подтверждают по температуре плавления перекристаллизованного и высушенного диацетата. Количественное определение можно выполнить гравиметрическим методом или титруя избыток несвязавшегося при ацетилировании уксусного ангидрида.[9]

Фепромарон ввиду наличия в молекуле фенольного гидроксила при действии уксусным ангидридом образует моноацетильноепроизводное, температура плавления которого (после очистки и перекристаллизации) равна 109-110°С.[12]

Фенольный характер гидроксила фепромарона можно подтвердить также с помощью реакции образования азокрасителя. Растворяют фепромарон в растворе гидроксида натрия, охлаждают до -5°С и вливают в диазореактив, содержащий сульфаниловую кислоту, хлороводородную кислоту и нитрит натрия. Через 4-5 мин появляется желтое окрашивание, переходящее через 30-40 мин в ярко-оранжевое:

Реакцию образования азокрасителя используют для обнаружения нитрогруппы в ароматическом кольце молекулы аценокумарола после предварительного гидрирования ее до аминогруппы (действием цинковой пыли в присутствии хлороводородной кислоты). Затем действуют раствором нитрита натрия, мочевиной и через 1-2 мин прибавляют щелочной раствор ß-нафтола; появляется красное окрашивание. Реакция происходит по общей схеме:

 

 

 

Мочевину прибавляют для удаления избытка нитрита  натрия:

 

Количественное определение  этилбискумацетата основано на кислотных свойствах его растворов в органических растворителях, обусловленных наличием в молекуле двух гидроксильных групп. Определение проводят методом нейтрализации, титруя 0,1 М раствором гидроксида натрия. Растворителем служит ацетон. При титровании используют смешанный индикатор (смесь метилового красного и метиленового синего). Происходит образование монозамещенной соли (енолята):

При испытании на чистоту устанавливают  наличие продуктов синтеза или  гидролиза. В фепромароне определяют примесь 4-оксикумарина (не более 0,5%) титрованием 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин) после извлечения кипящей водой.Вэтилбискумацетате методом ТСХ определяют примесь ди-(4-оксикумаринил-3)-уксусной кислоты см. выше).[11, 6]

Для подтверждения наличия в фепромароне и аценокумароле алифатической кетонной группы смешивают 0,5 г лекарственного вещества, 4 мл воды и 0,4 мл салицилового альдегида. Затем прибавляют 2 мл концентрированной серной кислоты и нагревают в течение 15 мин на водяной бане. Слой салицилового альдегида приобретает оранжевое окрашивание.[13, 2]

Аналогичную методику используют для определения аценокумарола и фепромарона, но в качестве индикатора применяют фенолфталеин. Навеску фепромарона предварительно растворяют в нейтрализованном ацетоне при осторожном нагревании на водяной бане, а затем титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия:

 

Этилбискумацетат, фепромарон и аценокумарол хранят по списку А в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги. Аценокумарол хранят при температуре не выше 30°С и относительной влажности до 70%. Применяют производные 4-оксикумарина в качестве антикоагулянтов непрямого действия (антивитаминов группы К). Назначают для профилактики и лечения тромбозов этилбискумацетат по 0,2 г в первый день, по 0,15 г 3 раза во второй день, затем по 0,2-0,1 г в сутки. Фепромарон оказывает более длительное действие. Назначают его вначале по 0,03-0,05 г, затем дают поддерживающие дозы 0,01 -0,005 г. Аценокумарол выпускают в таблетках по 0,004 г.[10,4]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

РАЗДЕЛ 3. ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДАНА

Сходным по химической структуре  и фармакологической активности с антикоагулянтами-производными кумарина является фениндион, производноеиндана:

 

Фениндион впервые был синтезирован в Институте органического синтеза АН Латвии. Оптимальным является способ его синтеза по схеме: