Основные положения биофармацевтического анализа

В процессе старения изменяются размеры и состав тела, влияющие на распределение. С уменьшением размеров тела уменьшается объем распределения лекарственных веществ и, следовательно, увеличивается их концентрация. Эти возрастные особенности могут обусловить самое различное распределение лекарственных препаратов и их взаимодействие в организме при старении. Становится понятным, что тканевая проницаемость для лекарственных веществ, которые больше растворимы в воде, чем в жирах, может быть уменьшена и их концентрация в крови будет более высокой. Если лекарственные препараты жирорастворимы, то их кумуляция в жировых тканях может приводить к пролонгированию фармакологической и терапевтической активности. Всосавшись из пищеварительного канала или попав в кровь иным путем, лекарственное вещество транспортируется к различным органам и получает возможность действовать на клеточные рецепторы. С возрастом уменьшаются число и связывающая способность многих рецепторов.

Изменения чувствительности к лекарственным препаратам у лиц старческого возраста исследовать трудно в связи с нарушениями нормальных гомеостатических механизмов и наличием множественной патологии.

У людей, страдающих ожирением, наблюдается значительное увеличение, как общего, так и удельного объема распределения для липофильных препаратов, которые в значительной мере могут захватываться жировой тканью и кумулировать в ней.

У истощенных больных (например, мужчины с массой тела 44 кг) обнаружено двукратное ускорение элиминации, что связано в основном с уменьшением удельного объема распределения.

Влияние пола на кинетику лекарственных средств у людей изучено мало, имеющиеся отдельные данные свидетельствуют о том, что такие различия характерцы для некоторых препаратов. У женщин, как правило, наблюдается более высокое удельное содержание жировой ткани, чем у мужчин, поэтому некоторые лекарственные средства липофильного характера имеют у женщин больший объем распределения. Обнаружены различая и в связывании лекарственных средств у жрнщин, которые принимают контрацептивы. Различия обусловлены и разным гормональным статусом мужчин и женщин.

Биологические ритмы влияют на многие физиологические параметры человека. Специальный раздел фармакологии - хронофармакология - изучает различия в действии лекарственных средств в зависимости от времени введения в течение суток, а также влияние сезонных ритмов года на фармакологические эффекты.

Влияние подобных ритмов на метаболизм лекарственных веществ в организме имеет опосредованный характер через изменение нейроэндокринной регуляции, вызываемой воздействием солнечной, магнитной и другими видами активности окружающей среды. Известно, что прием лекарственных средств внутрь в утренние часы приводит к более быстрому и более полному всасыванию лекарств в ЖКТ. При назначении гипотензивных средств с длительным периодом полуэлиминации необходимо учитывать, что утром меньше объем циркулирующей жидкости, поэтому гипотензивный эффект может усилить ортостатические колебания артериального давления. При введении гепарина с постоянной скоростью также выявлен отчетливый циркадный ритм в его анти- коагулянтном действии. Установлено, что лекарственные средства, поддерживающие ремиссию при лимфолейкозе, в 4-6 раз менее эффективны утром, нежели вечером. В весенний период значительно увеличено ацетилирование сульфаниламидов, что вызвано активацией симпатоадреналовой системы человека.

Проблема влияния биоритмов на фармакокинетику и фармакодинамику различных лекарственных веществ еще недостаточно изучена и нуждается в дальнейшей экспериментальной разработке и клинической проверке.[3,11,18]

3. Применение лекарственных средств во время беременности требует особой осторожности, т.к. многие лекарственные средства через плаценту попадают в плод и могут оказать токсическое действие.

Беременность с самого начала вызывает глубокие изменения в функционировании различных систем организма и составе жидкой и тканевой сред. Всасывание препаратов из желудочно-кишечного тракта снижено, так как замедлена эвакуация из желудка. Распределение препаратов также изменяется при беременности: в организме женщины накапливается жидкость, объем крови увеличивается примерно на 1/3. Эти изменения сопровождают уменьшение концентрации гемоглобина в крови, соответственно в ней уменьшается концентрация лекарственных веществ, используемых в обычных терапевтических дозах. При беременности снижается способность белков плазмы связывать многие препараты и уровень альбуминов также снижается, таким образом увеличивается концентрация несвязанных лекарственных веществ. Количество жировой ткани увеличивается на 4-5 кг, и, следовательно, увеличивается резервуар для поглощения растворимых в жирах лекарственных веществ. Элиминация ЛС может изменяться по мере роста сроков беременности. Клиренс креатинина повышается приблизительно на 50%, поэтому препараты, в основном элиминируемые почками (ампициллин, дигоксин), быстрее выводятся из организма.

По риску развития эмбриотоксического и тератогенного действия лекарственных средств подразделяются на следующие группы:

а) лекарства высокого риска, требующие прерывания беременности: цитостатики, антимикотические и противоопухолевые антибиотики, иммунодепрессанты. Действие указанных препаратов сохраняется до 3 месяцев у мужчин (влияние на сперматогенез) и до 6-12 месяцев у женщин;

б) лекарства значительного риска, применение которых впервые 3-10 недель беременности может вызвать гибель эмбриона или самопроизвольный выкидыш: аминогликозиды, тетрациклины, рифампицины, антипротозойные, противосудорожные, антипаркинсонические, стероидные и нестероидные противовоспалительные средства, пероральные антидиабетические препараты, антикоагулянты;

в) лекарства умеренного риска: сульфаниламиды, эстрогены.[20]

4. Влияние образа жизни.

     Влияние курения на кинетику лекарственных средств связано с индукцией ферментов печени и ускорением процессов элиминации. Курильщикам нужны большие дозы лекарственных препаратов, таких как антидепрессанты (азафен, имизин), так как из-за увеличения активности микросомальных ферментов печени содержание этих лекарств у них в крови ниже, чем у некурящих. Транквилизаторы (элениум, седуксен) быстрее выводятся из организме курящего человека, поэтому их успокаивающий эффект значительно снижается. Для достижения обезболивающего эффекта курильщикам нужны большие дозы парацетамола или фенацитина. Особенно разрушительно действуют компоненты табачного дыма на бета-адреноблокаторы - группу очень мощных сердечных препаратов, в которую входят анаприлин, обзидан, пропранолол. Резко увеличивается скорость их выведения из организма и резко снижается лечебное действие. Курение, к тому же, ухудшает кровоток в капиллярах, питающих сердечную мышцу. Это, в конечном счете, может сводить на нет благоприятное воздействие бета-адреноблокаторов при ишемической болезни сердца. При лечении ревматических заболеваниях лекарства выводятся в два раза быстрее из организма, однако увеличивать их дозу нельзя, поскольку сразу проявляются многочисленные побочные эффекты и осложнения. В настоящее время установлено неблагоприятное воздействие табачного дыма более чем на 30 групп лекарств.

Влияние алкоголя при умеренном потреблении также связанно с индукцией микросомальных ферментов. В результате период полуэлиминации препаратов снижается, и лекарственные средства быстрее выводятся из организма. При длительном хроническом алкоголизме с органическим поражением печени, наоборот, резко снижается скорость метаболизма лекарственных средств.

Влияние пищи - скорость окислительного метаболизма ЛС зависит от содержания в диете белков и углеводов. Диета с большим содержанием в пище углеводов ведет к снижению скорости метаболизма ЛС (у вегетарианцев, например), что, по некоторым гипотезам, замедляет процессы старения и ведет к увеличению продолжительности жизни; при высоком содержании белков скорость биотрансформации увеличивается.

Режим и физическая нагрузка. Обычно у амбулаторных больных препарат быстрее всасывается, как при приеме внутрь, так и при парентеральном введении, чем у больных с постельным режимом. В то же время, параметры функции почек у людей в положении лежа выше, чем при вертикальном положении, в результате экскреция препарата с мочой у лежачих больных больше. При активной физической нагрузке повышается всасывание препаратов из-за ускорения кровообращения, а также повышается экскреция препаратов с мочой.[15,21]

5. Влияние патологических процессов.

При заболевании почек чаще всего:

а)  снижается экскреция препаратов с мочой, в результате чего концентрация препаратов в крови увеличивается, что может привести к проявлению токсического эффекта. Это справедливо для препаратов, которые выводятся преимущественно с участием почечной фильтрации (антибиотики, аминогликозиды);

б) если же снижается обратная реабсорбция лекарственных средств в кровь из почечных канальцев, то препарат, наоборот, будет быстрее выводиться из организма (такой эффект наблюдают для сульфаниламидов длительного действия). [20]

При заболеваниях печени изменяется фармакокинетика препаратов по нескольким причинам:

а) метаболизирующая функция печени снижена, так как происходит либо уменьшение количества гепатоцитов, либо снижение их функциональной способности;

б) при циррозе нарушается снабжение печени кровью;

в) наблюдается снижение количества белков крови, что снижает связывание лекарственных веществ.

Изменения фармакокинетики препаратов при заболеваниях печени зависят от особенности биотрансформации препарата, а именно, лекарственные вещества, быстро метаболизирующие в печени, с высоким печеночным клиренсом, из-за снижения функции гепатоцитов, увеличат свою биодоступность и, соответственно, эффект. В связи с этим необходимо уменьшить начальные дозы таких препаратов (пропранолол, лабеталол, пентазоцин, петидин). Для препаратов, медленно метаболизирующих в печени, с низким печеночным клиренсом уменьшается скорость биотрансформации лекарств и, соответственно, увеличивается период полуэлиминации таких препаратов (фенобарбитал, теофиллин, диазепам).[8,9]

Заболевания сердечно-сосудистой системы изменяют все процессы фармакокинетики. При сердечной недостаточности уменьшается кровоснабжение желудочно-кишечного тракта и, соответственно, замедляется всасывание препаратов после приема внутрь. При застойной сердечной недостаточности, вследствие снижения сердечного выброса уменьшается кровоснабжение органов и тканей: ухудшение перфузии тканей приводит к уменьшению объема распределения лекарственных веществ, при уменьшении кровоснабжения печени и почек замедляется биотрансформация и выведение препаратов.

Как правило, лечение пациентов проводится не одним, а несколькими препаратами. В связи с этим на первое место выступает проблема взаимодействия лекарственных веществ в организме. При сочетанном применении лекарственных веществ между ними может наблюдаться фармацевтическое, фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие. Фармацевтическое взаимодействие - это физико-химические или химические реакции между лекарственными средствами при их комбинировании до введения в организм. Фармакодинамическое взаимодействие - это взаимодействие, которое приводит к изменению эффектов препаратов. [1,2]

 

1.5. Метаболизм и его роль в механизме действия лекарственных веществ

 Метаболизму (биотрансформации) подвергаются все вещества, в том числе и лекарственные, независимо от путей введения их в организм. Образовавшиеся продукты превращения называются метаболитами.

Метаболизм - это комплекс происходящих в организме физико-химических и биохимических процессов, способствующих превращению в более полярные водорастворимые компоненты, которые легче выводятся из организма. Изучение метаболизма позволяет установить механизм действия лекарственных веществ, фармакологическую активность или токсичность метаболитов, скорость их накопления или выведения из организма и другие явления биотрансформации.[19]

 

Фазы метаболизма лекарственных средств

Выделяют две фазы метаболизма лекарственных средств (рис.1.2).

 

                     

                         Рис.1.2. Фазы метаболизма лекарственных средств

 

В ходе I фазы к молекуле лекарственного средства присоединяется функциональная группа (либо эта группа становится доступной в результате химических превращений). Продукты I фазы обычно неактивны, но некоторые из них обладают столь, же выраженным или более мощным действием, а изредка даже приобретают новые фармакологические свойства. Иногда лекарственное средство вводят в виде неактивного предшественника, который в организме быстро превращается в активный метаболит (как правило, путем гидролиза эфирных или амидных связей). Это позволяет обеспечить более полную доставку препарата к ткани-мишени. Продукты I фазы метаболизма выводятся с мочой или взаимодействуют с эндогенными соединениями, образуя водорастворимые метаболиты. В ходе II фазы образуется ковалентная связь между функциональной группой лекарственного средства или его метаболита и эндогенными соединениями (глюкуроновая кислота, сульфат, ацетат, глутатион, аминокислоты). Продукты II фазы — полярные и, как правило, неактивные соединения, которые быстро выводятся с мочой или калом. [13,19]

    Принято разделять лекарственные вещества на свойственные организму и чужеродные ему. Свойственные организму вещества, такие как гормоны, витамины, аминокислоты, сахара, жирные кислоты, нуклеозиды, полинуклеотиды, метаболизируются специфическими ферментными системами, обеспечивающими функцию организма.

Большинство синтетических органических и неорганических соединений, а также природные вещества растительного происхождения являются чужеродными организму. Их называют также ксенобиотиками. Они метаболизируются главным образом в микросомах клеток с участием различных неспецифических ферментов (оксидаз, трансфераз и др.). Ксенобиотики, растворимые в липидах, медленнее выводятся из организма и медленнее метаболизируются, а поэтому накапливаются в нем. Металлы (ртуть, мышьяк, свинец, серебро и др.) образуют с белком прочную ковалентную связь и также накапливаются в организме. Ксенобиотики, принятые перорально, последовательно метаболизируются вначале в слизистых оболочках желудочно-кишечного тракта, а затем в печени, куда поступают после всасывания.

Метаболиты лекарственных веществ могут быть фармакологически активными, а также совершенно неактивными в фармакологическом отношении. Более высокая активность метаболитов по сравнению с их предшественниками, лекарственными веществами,  обусловлена такими факторами, как превращение более полярной молекулы в менее полярную (это приводит к увеличению ее липофильности и облегчению транспорта через биомембраны), усиление внутрипеченочной циркуляции, изменение скорости выведения вещества из организма, перераспределение метаболитов между органами и тканями.

Значительно реже метаболизм приводит к образованию токсических для организма веществ. Так, например, токсичность метилового спирта обусловлена происходящим в организме окислением его молекулы до формальдегида и муравьиной кислоты.

Таким образом, в организме могут происходить как процессы синтеза, так и разрушения (деградации) молекул ЛВ. При синтезе образуются более сложные молекулы новых соединений, менее токсичные для организма и более полярные, что улучшает их растворимость в воде и ускоряет выведение из организма. Такой процесс носит название конъюгации, а продукты синтеза - конъюгатов.

Процесс превращения ЛВ в метаболиты происходит по-разному. Одни практически полностью превращаются в метаболиты, другие - только на несколько процентов от введенной дозы. Из одного лекарственного вещества может образоваться несколько метаболитов, иногда десятки. Образовавшиеся метаболиты либо выводятся из организма, либо подвергаются дальнейшим превращениям. [3]