Контроль качества лекарственных форм, производных ароматических аминов

 

NaClO + H2O ¾® HClO + NaOH  

 

2HClO          2HCl + O2  

 

 

Образование хлорноватистой кислоты в результате гидролиза обусловливает окислительные свойства, которые лежат в основе испытаний лекарственных веществ на подлинность, количественного определения, а также антисептического действия.

2. Для испытания  подлинности используют способность  растворов хлорамина Б изменять  окраску индикаторов, а затем  постепенно обесцвечивать их. Водный раствор хлорамина Б окрашивает красную лакмусовую бумагу в синий цвет (ввиду образования щелочи при гидролизе). Последующее обесцвечивание индикаторов обусловлено окислительными свойствами растворов этих лекарственных веществ.

3. Хлорамин Б  при нагревании в тигле разлагается  со вспышкой. После прокаливания остатка и внесения его в бесцветное пламя горелки оно окрашивается в желтый цвет (наличие ионов натрия). Полученный после растворения остатка в воде фильтрат дает положительную реакцию на сульфаты, подтверждающую присутствие атома серы в молекуле.

4. Наличие активного хлора в хлорамине Б устанавливают по реакции с иодидом калия в присутствии хлороформа, слой которого окрашивается в фиолетовый цвет.

 

 

Cl2 + 2KI             I2 + 2KCl   

 

I2 + 2Na2S2O3              2NaI + Na2S4O6   

 

 

 

Количественное определение.

Йодометрический метод.

Определение хлорамина Б выполняют в присутствии раствора хлороводородной кислоты (при этом происходит хлорный распад):

 

 

Выделившийся иод титруют тиосульфатом натрия.

 Cl2 + 2KI             I2 + 2KCl   

 

I2 + 2Na2S2O3               2NaI + Na2S4O6   

 

Методика: навеску средства массой около 0,2 г, взятую с точностью до 0,0002 г, количественно переносят в коническую колбу вместимостью 250 см3 и растворяют в 50 см3 воды. Затем в колбу цилиндром приливают 10 см3 раствора йодистого калия, 20 см3 раствора серной кислоты, закрывают пробкой, перемешивают и помещают в темное место на 5 минут. Выделившийся йод титруют раствором серноватистокислого натрия до светло-желтой окраски раствора, после чего прибавляют 1- 2 см3 раствора крахмала и продолжают титрование при тщательном перемешивании до обесцвечивания раствора.

Хлорамин Б содержит 25–29% активного хлора. 

 

2. 2.2. Сульфаниламидные препараты.

Сульфаниламид (Cтрептоцид) -  (Sulfanilamide)

 

n-аминобензолсульфамид

К антибактериальным сульфамидным препаратам относится стрептоцид - структурная основа всех сульфаниламидных препаратов.

В качестве источников получения сульфаниламида используют различные органические соединения с общей формулой

 

 

Синтез стрептоцида осуществляют по общей схеме получения амидов сульфокислот. Исходные продукты синтеза должны содержать ацилированную первичную ароматическую аминогруппу. Это позволяет предохранить ее от изменений в процессе синтеза. На последнем этапе синтеза ацилированный амин гидролизуют, получая первичный ароматический амин.

 

 

 

 

При последующем синтезе сульфаниламида (стрептоцида) действуют аммиаком. После этого уретановую группировку подвергают гидролизу:

 

 

Применение. 

  Сульфаниламидные препараты относятся к числу химиотерапевтических (антибактериальных) средств. Их применяют для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых стрептококками, гонококками, менингококками, пневмококками, стафилококками, кишечной палочкой и др.

Хранение.

Все сульфаниламиды хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре (стеклянных банках с притертыми пробками). При хранении сульфаниламидов происходит  их разложение под действием света и кислорода воздуха. Чаще всего оно сопровождается реакцией гидролиза с образованием сульфаниловой кислоты и других веществ, которые затем окисляются. При окислении получаются азосоединения: азобензол-4,4’-дисульфонамид, азооксибензол-4,4’-дисульфонамид, азооксибензол-4,4’-дисульфоновая кислота и др. Поэтому некоторые сульфаниламиды на свету темнеют, а их растворы желтеют.

 

• Rp.:Pulv. Strepticidi 2,0

            D.t.d. №10.

      Signa: Присыпать порошком пораженное место.

• Физический контроль.

Описание.

Белый кристаллический порошок без запаха.

 

Растворимость.

Мало растворим в воде, умеренно растворим в этаноле, в ацетоне, легко растворяется в растворах щелочей.

Температура  плавления -  164–167˚C

• Физико-химический контроль. 

Для испытания подлинности сульфаниламида ФС рекомендует измерять УФ-спектр 0,0008%-ного раствора в 0,01 М растворе гидроксида натрия. Он должен иметь максимум поглощения при 251 нм. УФ-спектр 0,015%-ного раствора сульфаниламида в 1 М растворе хлороводородной кислоты характеризуется наличием максимумов поглощения при 264 и 271 нм, минимумов поглощения при 241, 268 нм и плеча от 257 до 261 нм.

Для испытания на подлинность сульфаниламида применяют ИК-спектроскопию в области 4000-400 см–1. Идентифицируют по наличию характеристических полос поглощения ИК-спектров, которые должны совпадать с прилагаемыми к ФС рисунками ИК-спектров.

 

 

• Химический контроль.

Испытания на подлинность.

1. Реакция образования азокрасителя. Реакция основана на образовании хлорида диазония в результате действия раствором нитрита натрия и разведенной хлороводородной кислотой. Последующее сочетание хлорида диазония в щелочной среде с фенолами приводит к образованию азокрасителя. ГФ рекомендует для выполнения этой реакции щелочной раствор b-нафтола:

 

 

В результате реакции появляется вишнево-красное окрашивание или образуется осадок оранжево-красного цвета.

2. Лигниновая проба.

Она выполняется на древесине или газетной бумаге, при нанесении на которую сульфаниламида (или другого первичного ароматического амина) и капли разведенной хлороводородной кислоты появляется оранжево-желтое окрашивание. Сущность происходящего химического процесса в том, что из лигнина образуются ароматические альдегиды: n-оксибензальдегид, сиреневый альдегид, ванилин (в зависимости от вида лигнина). Альдегиды взаимодействуют с первичными ароматическими аминами, образуя шиффовы основания:

 

3. Реакция галогенирования. Эта реакция основаны на наличии донорной группы в ароматическом ядре молекулы сульфаниламида (заместитель первого рода):

 

 

Реакции галогенирования могут быть использованы как для качественного анализа (образование осадков дибром- или дииодпроизводных), так и для количественного (броматометрического, иодометрического, иодхлорометрического) определения сульфаниламидов.

4. Реакция обнаружения серы. Наличие серы в молекуле сульфаниламида, как и в других содержащих серу соединениях, можно установить после окисления органической части молекулы концентрированной азотной кислотой или сплавления с 10-кратным количеством нитрата калия до сульфат-иона. Последний затем обнаруживают с помощью раствора хлорида бария.

 

SO2-4 + BaCl2 BaSO4 + 2Cl-

 

5. Пиролиз сульфаниламида. При термическом разложении сульфаниламида в сухой пробирке сплавы приобретают различную окраску. Одновременно образуются газообразные продукты. Эта реакция позволяет отличать некоторые сульфаниламиды друг от друга. Так, при пиролизе стрептоцида образуется сплав фиолетового цвета и появляется запах аммиака и анилина.

6. Реакция с растворами солей тяжелых металлов. Ряд ионов тяжелых металлов (меди, кобальта, железа, серебра и др.), замещая подвижный атом водорода сульфамидной группы, образуют с сульфаниламидами внутрикомплексные соединения. Нерастворимые комплексы меди (II) и кобальта (II) имеют различную окраску. Реакции следует выполнять в нейтральной среде, чтобы не допустить образования осадков гидроксидов указанных катионов..  ФС рекомендует использовать реакцию с раствором хлорида кобальта при испытании на подлинность сульфаниламида в этих условиях образует голубоватый с синеватым оттенком осадок, Раствор сульфата меди образует с сульфаниламидом зеленоватый с голубым оттенком осадок.

 

2CuSO4 + 2NH2OH ¾® Cu2SO4 + N2­ + H2SO4 + 2H2O

 

 

7. Реакция с нитропруссидом натрия. Раствор сульфаниламида в присутствии едких щелочей при добавлении 1%-ного раствора нитропруссида натрия и последующего подкисления минеральной кислотой образует окрашенный в красный цвет раствор или осадок.

8. Реакции окисления. Сульфаниламид довольно легко окисляется. Установлено, что при этом образуются окрашенные соединения хиноидной структуры типа индофенолов. После их извлечения кипящей водой добавляют 3%-ный раствор пероксида водорода и 5%-ный раствор хлорида железа (III). Сульфаниламид в этих условиях приобретает коричнево-красное окрашивание, а затем выпадает осадок желто-бурого цвета. Если использовать в качестве окислителя хлорамин, то в щелочной среде при сочетании с фенолом образуются индофеноловые красители. Стрептоцид образует краситель синего цвета.

Испытания на чистоту   

В стрептоциде определяют отсутствие или предельное содержание допустимых количеств органических примесей, сульфатов, хлоридов, сульфатной золы и тяжелых металлов, контролируют pH среды (кислотность или щелочность), прозрачность, цветность растворов, подвергают проверке на потерю в массе при высушивании. Для испытания на посторонние органические примеси в стрептоциде используют ТСХ на пластинках Силуфол или Армсорб УФ-254. После хроматографирования в условиях, приведенных в ФС, должно просматриваться только одно пятно, соответствующее стандартному образцу свидетеля.

 

Количественное  определение.

1. Нитритометрия. Определение основано на способности первичных ароматических аминов образовывать в кислой среде диазосоединения:

 

 

В качестве титранта используют нитрит натрия (0,1 М раствор). Титруют в присутствии бромида калия при 18–20°C или при 0–10°C. Бромид калия катализирует процесс диазотирования, а охлаждение реакционной смеси позволяет избежать потерь азотистой кислоты и предотвратить разложение соли диазония. Точку эквивалентности можно установить одним из трех способов: с помощью внутренних индикаторов (тропеолин 00, нейтральный красный, смесь тропеолина 00 с метиленовым синим); внешних индикаторов (иодкрахмальная бумага) или потенциометрически.

1мл 0,1 мол раствора нитрита натрия соответствует 0,01722г стрептоцида, которого соответственно содержится в препарате 99%.

 

3. ЛС, производные аминокислот ароматического ряда.

В медицинской практике применяют лекарственные вещества производные п-аминобензойной кислоты, в т.ч. её сложные эфиры, амиды, диметилфенилацетамиды;

       Химические свойства и превращения лекарственных веществ этой группы обусловлены наличием в молекулах аминогруппы, карбоксильной группы. По указанным функциональным группам осуществляют идентификацию и количественное определение.

1. Сложные эфиры п-аминобензойной кислоты.   

Сложные эфиры п-аминобензойной кислоты применяют в качестве местноанестезирующих средств. Предпосылкой создания этой группы синтетических лекарственных веществ явилась попытка найти аналоги алкалоида кокаина, обладающего местноанестезирующим эффектом, но вызывающего пристрастие. В результате исследования химической структуры производных кокаина и их фармакологического действия было установлено, что местноанестезирующий эффект обусловлен не всей молекулой кокаина, а отдельными ее структурными элементами, названными анестезиофорной группой (помечена пунктиром в структуре кокаина):

 

 

Механизм действия местноанестезирующих средств связан с их влиянием на процесс генерации возбуждения и способностью блокировать проведение импульса по нервным волокнам. Из них наиболее высокую активность проявили производные n-аминобензойной кислоты с общей формулой:

 

 

К ним относятся бензокаин,  прокаина гидрохлорид, тетракаина гидрохлорид. 

Исходным продуктом для синтеза сложных эфиров п-аминобензойной кислоты служит п-нитробензойная кислота (или ее хлорангидрид). п-Нитробензойную кислоту можно получить окислением n-нитротолуола хромовой смесью:

 

 

 

Тетракаина гидрохлорид (Дикаин) - Tetracaine Hydrochloride

 

 

Диметиламиноэтилового эфира n-бутиламинобензойной кислоты гидрохлорид

 

Применение.

Производные сложных эфиров п-аминобензойной кислоты — местноанестезирующие средства. Тетракаина гидрохлорид активнее прокаина, но и токсичнее его в 10 раз, поэтому он отнесен к списку А. Тетракаина гидрохлорид назначают главным образом для поверхностной анестезии в глазной и оториноларингологической практике в виде 0,5–2%-ных растворов, а также для перидуральной анестезии в виде 0,3%-ных растворов.

Хранение.

Тетракаина гидрохлорид хранят по списку А в хорошо укупоренной таре. При несоблюдении условий хранения происходит постепенный гидролиз.

 

 

• Rp.: Sol. Tetracaini hydrochloride 0,3% - 2ml

Da. Signa: Для подкожного введения.

 

• Физический контроль.

        Описание.

Белый кристаллический порошок без запаха.