Этапы процесса создания нового лекарственного препарата. Стабильность и сроки хранения лекарственных средств

При определении стерильности ЛС, обладающих выраженным антибактериальным действием, бактериостатическими, фунгистатическими свойствами, а также лекарственных средств, содержащих консерванты или разлитых в емкости более 100 мл, используют метод мембранной фильтрации.

При контроле стерильности лекарственных форм в-лактамных антибиотиков возможно использование в качестве альтернативного метода прямого посева с применением фермента пенициллиназы в количестве, достаточном для полной инактивации испытуемого антибиотика.

Применение метода мембранной фильтрации основано на пропускании ЛС через полимерную мембрану. При этом микроорганизмы остаются на поверхности мембраны. Далее мембрану помещают в соответствующую питательную среду и наблюдают образование колоний при инкубировании.

Для подсчета жизнеспособных микроорганизмов обычно используют мембраны из эфиров целлюлозы (нитроцеллюлозы, ацетоцеллюлозы и смешанных эфиров целлюлозы) с размером пор 0,45 мкм.

Техника проведения испытаний на микробиологическую чистоту лекарственных средств с использованием метода мембранной фильтрации приведена в дополнении к ФС «Испытание на микробиологическую чистоту» от 28 декабря 1995 г.

Качество лекарственных средств можно с уверенностью гарантировать, если на всех этапах жизненного цикла лекарственных препаратов строго соблюдаются все правила обращения, в частности проведения доклинических и клинических исследований, производства, оптовой и розничной реализации фармацевтической продукции.

5. Основные задачи и  особенности биофармацевтического  анализа

Биофармацевтический анализ - новое перспективное направление фармацевтической химии. Задачей биофармацевтического анализа является разработка способов выделения, очистки, идентификации и количественного определения лекарственных веществ и их метаболитов в таких биологических жидкостях, как моча, слюна, кровь, плазма или сыворотка крови и др. Только на основе применения таких методик можно выполнять биофармацевтические исследования, т.е. изучать вопросы всасывания, транспорта и выведения лекарственных веществ, его биологическую доступность, процессы метаболизма. Все это позволяет предупреждать возможное токсическое воздействие лекарственных средств, разрабатывать оптимальные режимы фармакотерапии и контролировать процесс лечения. Особенно важно определять в биологических жидкостях концентрацию лекарственного вещества, когда они наряду с терапевтическим эффектом проявляют токсичность. Необходимо также контролировать содержание лекарственных веществ в биологических жидкостях больных, страдающих желудочно-кишечными заболеваниями и заболеваниями печени и почек. При таких заболеваниях изменяются процессы всасывания, нарушаются метаболические процессы, замедляется выведение лекарственных веществ из организма.

Биологические жидкости - очень сложные объекты для выполнения анализа. Они представляют собой многокомпонентные смеси, включающие большое число неорганических и органических соединений различной химической структуры: микроэлементы, аминокислоты, полипептиды, белки, ферменты и др. Их концентрация колеблется от 10 мг/мл до нескольких нанограммов. Даже в такой относительно простой физиологической жидкости, как моча, идентифицировано несколько сотен органических соединений. Всякий биологический объект - очень динамичная система. Ее состояние и химический состав зависят от индивидуальных особенностей организма, воздействия факторов внешней среды (состав пищи, физическая и психическая нагрузка и т.д.). Все это еще в большей степени усложняет выполнение биофармацевтического анализа, так как на фоне столь большого количества сложных по химическому строению органических веществ нужно определять нередко очень малые концентрации ЛВ. Вводимые в биологические жидкости ЛВ в процессе биологической трансформации образуют метаболиты, количество которых нередко исчисляется несколькими десятками. Выделение этих веществ из сложных смесей, разделение на индивидуальные компоненты и установление химического состава - задача необычайно трудная.

Таким образом, можно выделить следующие особенности биофармацевтического анализа:

1. Объекты исследования представляют  собой многокомпонентные смеси соединений.

2. Количества определяемых веществ, как правило, исчисляются микрограммами  и даже нанограммами.

3. Исследуемые лекарственные вещества  и их метаболиты находятся  в среде, состоящей из большого  числа природных соединений (белков, ферментов и др.).

4. Условия выделения, очистки и  анализа исследуемых веществ  зависят от вида биологической  жидкости, подвергаемой исследованию.

Помимо теоретического значения, которое имеют исследования в области биофармацевтического анализа для изучения вновь создаваемых лекарственных веществ, несомненна и практическая роль этой отрасли знаний.

Следовательно, биофармацевтический анализ представляет собой своеобразный инструмент, необходимый для проведения не только биофармацевтических, но и фармакокинетических исследований.

6. Виды государственных  стандартов. Требования общих стандартов  к лекарственным формам

Под стандартизацией качества продукции понимают процесс установления и применения стандартов. Стандартом называют эталон или образец, принимаемый за исходный, для сопоставления с ним других аналогичных объектов. Стандарт как нормативный документ устанавливает комплекс норм или требований к объекту стандартизации. Применение стандартов способствует улучшению качества продукции.

В Российской Федерации установлены следующие категории нормативных документов НД: Государственные стандарты (ГОСТ), отраслевые стандарты (ОСТ), республиканские стандарты (РС.Т) и технические условия (ТУ). Стандартами на ЛС являются ФС, ТУ, регламентирующие их качество, а также производственные регламенты, нормирующие их технологию. ФС - нормативные документы, определяющие комплекс норм качества и методы их определения. Эти документы обеспечивают одинаковую эффективность и безопасность ЛС, а также постоянство и единообразие их производства независимо от серии. Основным документом, нормирующим качество выпускаемых в нашей стране лекарств, является Государственная фармакопея (ГФ). Нормативными документами, отражающими дополнительные технические требования к производству, контролю, хранению, маркировке, упаковке, транспортировке ЛС, являются отраслевые стандарты (ОСТы).

С июня 2000 г. в России введен в действие отраслевой стандарт «Правила организации производства и контроля качества ЛС». Это стандарт, идентичный международным правилам GМР.

Кроме указанного стандарта, обеспечивающего получение качественных ЛС, введен в действие стандарт, нормирующий качество ЛС, регламентирующий порядок создания новой и совершенствования действующей нормативной документации на ЛС. Он утвержден МЗ РФ 1 ноября 2001 г. (приказ №388), зарегистрирован Минюстом РФ 16 ноября 2001 г. и представляет собой отраслевой стандарт ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения». Ранее действовавший стандарт ОСТ 42-506-96 утратил свою силу. Цель создания отраслевого стандарта - установление категорий и единого порядка разработки, изложения, оформления, экспертизы, согласования, обозначения и утверждения стандартов качества ЛС. Требования данного стандарта являются обязательными для организаций-разработчиков, предприятий-изготовителей ЛС, организаций и учреждений, осуществляющих экспертизу стандартов качества отечественных ЛС, независимо от ведомственной принадлежности, юридического статуса и форм собственности.

Во вновь утвержденном ОСТе произведено изменение категорий стандартов качества ЛС. Стандарт качества лекарственного средства - это нормативный документ (НД), содержащий перечень нормируемых показателей и методов контроля качества ЛС. Он должен обеспечивать разработку эффективного и безопасного ЛС.

Новый ОСТ предусматривает наличие двух категорий стандартов качества:

Государственные стандарты качества лекарственных средств (ГСКЛС), к которым относятся: общая фармакопейная статья (ОФС) и фармакопейная статья (ФС);

Стандарт качества (СКЛС); фармакопейная статья предприятия (ФСП).

Содержание указанных стандартов отличается друг от друга.

ОФС содержит основные общие требования к лекарственной форме или описание стандартных методов контроля ЛС. ОФС включает перечень нормируемых показателей и методов испытаний конкретной ЛФ или описание методов анализа ЛС, требования к реактивам, титрованным растворам, индикаторам.

ФС содержит обязательный перечень показателей и методов контроля качества лекарственного средства (с учетом его ЛФ), соответствующих требованиям ведущих зарубежных фармакопей.

Лекарственное лечение неразрывно связано с лекарственной формой. В связи с тем, что эффективность лечения зависит от лекарственной формы, к ней предъявляются следующие общие требования:

- соответствие лечебному назначению, биодоступность лекарственного  вещества в данной ЛФ и соответствующая фармакокинетика;

- равномерность распределения  лекарственных веществ в массе  вспомогательных ингредиентов и  отсюда точность дозирования;

- стабильность в процессе срока  хранения;

- соответствие нормам микробной  контаминации, при необходимости консервирования;

- удобство приема, возможность  корригирования неприятного вкуса;

- компактность.

ОФС и ФС разрабатываются и пересматриваются через 5 лет Научным центром экспертизы и государственного контроля ЛС, а на иммунобиологические препараты - Национальным органом контроля МИБП.

ОФС и ФС составляют Государственную фармакопею (ГФ), которая издается Минздравом РФ и подлежит переизданию каждые 5 лет. Государственная фармакопея - это сборник государственных стандартов качества ЛС, имеющий законодательный характер.

7. Кислота хлористоводородная: физические свойства, подлинность, количественное определение, применение, хранение

Кислота хлористоводородная разведенная - бесцветная прозрачная жидкость кислой реакции. плотность, плотность раствора 1,038-1,039 г/см3, объемная доля 8,2-8,4 %

Кислота хлористоводородная - бесцветная прозрачная летучая жидкость со своеобразным запахом. Плотность 1,122-1,124 г/см3 , объемная доля 24,8-25,2 %.

Лекарственные препараты кислоты хлористоводородной смешиваются с водой и этанолом во всех соотношениях. Отличаются они только по содержанию хлороводорода и соответственно по плотности.

Хлорид-ион можно обнаружить с помощью нитрата серебра по образованию нерастворимого в воде и в растворе азотной кислоты, но растворимого в растворе аммиака осадка хлорида серебра:

HCl+H2O->AgCl+HNO3

AgCl+2NH3*H2O->[Ag(NH3)]2Cl+2H2O

Еще один способ обнаружения хлорид-иона основан на выделении свободного хлора при нагревании лекарственных препаратов с диоксида марганца:

4HCl+MnO2->Cl2+MnCl2+2H2O

Хлор обнаруживается по запаху.

Определяют содержание хлороводорода в лекарственных препаратах кислоты хлористоводородной методом кислотно-основного титрования, титруя раствором гидроксида натрия в присутствии индикатора метилового оранжевого:

HCl+NaOH->NaCl+H2O

Содержание хлороводорода можно можно установить так же аргенометрическим методом по хлорид-иону.

Испытания на чистоту. Соляная кислота может содержать примеси тяжелых металлов, главным образом в виде солей железа (II) и железа (III). Эти примеси могут попасть в ЛС из материала аппарата, в котором получают кислоту. Обнаружить присутствие солей железа можно следующими реакциями:

FeCl3+ K4[Fe(CN)6]>KFeFe(CN)6 + 3KCl

Синий

FeCl2 + K3[Fe(CN)6]>KFeFe(CN)6 + 2KCl

синий

Из двух последних реакций видно, что состав образующихся осадков идентичен. Это было установлено сравнительно недавно. Ранее полагали, что образуются два индивидуальных соединения - берлинская лазурь и турнбулева синь.

Если хлористый водород получают по реакции между водородом и хлором, то в качестве примеси может быть обнаружен хлор. Его определение в растворе проводят, добавляя калия йодид в присутствии хлороформа, который приобретает фиолетовую окраску в результате концентрирования в нем выделяющегося йода:

Cl2 + 2KI> I2 + 2 KCl

При получении хлористого водорода по реакции:

2NaCl(тв) + H2SO4(конц) > Na2SO4(тв) + 2 HCl

 

В ЛС возможны примеси сульфитов и сульфатов. Примесь сернистой кислоты можно обнаружить при добавлении йода и раствора крахмала. При этом происходит восстановление йода:H2SO3 + I2 + H2O > H2SO4 + 2HI и синяя окраска йодокрахмального комплекса исчезает.

При добавлении раствора хлорида бария образуется белый осадок сульфата бария:

H2SO4 + BaCl2 > BaSO4 + HCl

Если соляная кислота была получена с использованием серной кислоты, в качестве весьма нежелательной примеси может присутствовать и мышьяк.

Количественное определение. Концентрацию соляной кислоты можно определить двумя методами:

1). методом нейтрализации (титрование  щелочью по метиловому оранжевому - фармакопейный метод):

HCl + NaOH> NaCl + H2O

2) аргентометрическим методом по хлорид-иону: