Фармакопейный контроль качества андрогенов и эстрогенов

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

УО «ВИТЕБСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

 

Кафедра фармацевтической химии с курсом ФПК и ПК

 

 

 

Корниенко

Юлия Владимировна

 

Тема: «Фармакопейный контроль качества андрогенов и эстрогенов»

 

 

 

 

 

 

 

Научный руководитель

ассистент Атрощик  Т. В.

 

 

 

 

 

 

 

 

Витебск, 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

Перечень условных обозначений…………………………………………...............3

Введение……………………………………………………………………………...4

1. Общая характеристика андрогенов и эстрогенов……………........................6
1. Представители андрогенных гормонов…………………………………….7

1.1.1.Общие физические свойства…………………………………………..9

1.1.2.Общие химические свойства………………………………………….9

2. Представители эстрогенных гормонов……………………………………..10

1.2.1. Общие физические свойства…………………………………………11

1.2.2.Общие  химические свойства……………………………………...….11

2. Определение  примесей………………………………………………………….13

3. Сравнительный анализ методик, используемых при идентификации веществ…………………………………………………………………………...…14

3.1. Представители андрогенных гормонов……………………………………15

3.2. Представители эстрогенных гормонов…………………...………………..21

4. Сравнительная характеристика методов количественного определения……24

4.1. Представители андрогенных гормонов……………………………………24

4.2. Представители эстрогенных гормонов…………………………………….25

Заключение………………………………………………………………………….27

Список использованных источников……………………………………………...28

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

 

BP-2009 – Британская фармакопея

EP-2008 – Европейская фармакопея

JP-2006 – Японская фармакопея

USP-24 – Фармакопея США

ВЭЖХ – высокоэффективная жидкостная хроматография

ИК-спектроскопия – инфракрасная спектроскопия

ЛФ – лекарственная форма

НД – нормативная документация

МФ – Международная фармакопея

СО – стандартный образец

ТСХ – тонкослойная хроматография

УФ-спектроскопия – ультрафиолетовая спектрофотометрия

ФС – фармакопейная статья

ФСП – фармакопейная статья производителя

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ВВЕДЕНИЕ

 

Среди задач фармацевтической химии – таких, как моделирование новых лекарственных средств и их синтез, изучение фармакокинетики и др., особое место занимает анализ качества лекарственных средств.Если вопросы качества в любом производстве занимают важное место, то качество лекарственных средств имеет исключительное значение, т.к. ни больной, ни окружающие его лица, как правило, не могут проверить и установить доброкачественность полученного лекарственного средства.

Сборником обязательных общегосударственных стандартов и положений, нормирующих качество лекарственных средств, является Государственная фармакопея. Фармакопейный анализ лекарственных средств включает в себя оценку качества по множеству показателей. В частности, устанавливается подлинность лекарственного средства, анализируется его чистота, производится количественное определение. Первоночально для такого анализа применяли исключительно химические методы: реакции подлинности, реакции на содержание примесей и титрование при количественном определении.

В последние годы наметилась тенденция к переходу на расширенное использование физических и физико-химических методов анализа. В частности, широко применяются спектральные методы: инфракрасная и ультрафиолетовая спектрофотометрия и др. Активно используются методы хроматографии (высокоэффективная жидкостная, газожидкостная, тонкослойная), электрофорез и др [1].

Цель работы.Учитывая существование различных методов анализа в рамках одного и того же вещества возникает необходимость их сравнения и выявления наиболее доступного, отличающегося простотой методик анализа, экспрессностью, высокой чувствительностью, воспроизводимостью, низкой токсичностью.  С этой целью и будетпроведен сравнительный анализ методик по контролю качества лекарственных средств на основе лекарственных средств андрогенной и эстрогенной природы, включенных в фармакопеи мира: международная, британская, японская, европейская, фармакопея США.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

 

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АНДРОГЕНОВ И ЭСТРОГЕНОВ

Еще в 1849 г. Бертольдом было установлено, что у петухов при кастрации наступает атрофия гребня и что, наоборот, при пересадке семенников молодым кастрированным петушкам у них восстанавливаются вторичные половые признаки, т. е. рост гребешка, голос, поведение. Отсюда был сделан вывод, что в семенниках птиц содержатся какие-то активные вещества, обусловливающие половые отличия и половую деятельность.

Первым андрогенным гормоном, выделенным Бутенандтом и Чернингом в 1931 г. из мужской мочи, был андростерон. Несмотря на доступность андростерона, он почти не нашел практического применения, так как в 1935 г. Лакером (Нидерланды) было показано, что в семенниках быков (и других животных) содержится более активный мужской гормон, названный тестостероном. Тестостерон активнее андростерона в 7 раз. Первый синтез тестостерона был осуществлен также Бутенандтом.

Выделение женского гормона долгое время представляло большие трудности, так как экстракты из яичников, наряду с гормонами, содержат большое количество примесей. Более пригодный источник эстрогенных гормонов был найден Цондеком в 1927 г., когда было установлено, что эстрогены содержатся в значительном количестве в моче беременных женщин. В дальнейшем, когда было найдено, что женские гормоны в значительно больших количествах содержатся в моче жеребых кобылиц и в моче жеребцов или меринов, были разработаны производственные методы получения эстрона.

Вначале, когда стероидная химия была недостаточно развита, количество лекарственных средств на основе половых гормонов было ограничено. В настоящее же время эти средства находят широкое применение в медицине [2].

Андрогены и эстрогены являются половыми гормонами, которые по химическому строению относятся к стероидным соединениям.

Стероидные гормоны являются производными ряда углеводородов, главным образом андростана, эстрана:

андростан

 

 

эстран

 

Они сходны между собой по химической структуре. Отличие от анростана состоит лишь в том, что эстран имеет в молекуле ароматическое ядро и у него отсутствует одна из метильных групп.

Структурной основой стероидных гормонов гидрированный скелет углеводорода циклопентанпергидрофенантрена. Общая формула стероидных гормонов может быть представлена следующим образом:

 

 

 

 

Метальные группы, присоединенные к стероидному циклу в положениях 10 и 13, называются ангулярными. Радикал Rи атомы водорода (в положениях 8, 9, 14) ориентированы в пространстве в цис- или транс-положении. Условно принято считать, что ангулярные метильные группы расположены над плоскостью чертежа (это обозначают сплошной линией). Если другие заместители находятся в цис-положении, т. е. в одной плоскости с ангулярными группами (Р-конфигурация). то их также обозначают сплошной линией, а если в транс-положении (α-конфигурация), то пунктирной линией.

К числу производныхандростанаотносятся андрогенные гормоны, а эстрана — эстрогенные гормоны.

Исходя из представленной общей формулы и функциональных групп (заместителей), указанных в таблице 1, можно написать химические формулы каждой группы стероидных гормонов.

 

Таблица 1 – Химическая структура половых гормонов

Группа гормонов	Двойная связь	Заместители
		Х1	Х2	R
Андрогены	ен-4	=О	-Н	-ОН
Эстрогены	триен-1,3,5 (нет С-19)	-ОН	-Н	-ОН =О

 

Имеющие стероидную структуру полусинтетические аналоги половых гормонов содержат в своих молекулах ряд других атомов и функциональных групп.

Андрогены и эстрогены являются основой многих лекарственных веществ. На основе андрогенов производятся лекарственные вещества, обладающие андрогенной активностью и оказывают стимулирующее действие на синтез белков в организме (анаболическая активность). Эстрогены применяются в качестве эстрогенных средств, входят в состав противозачаточных средств [3].

 

1. Представители андрогенных гормонов

Тестостерона энантат

Впервые Мишером, Ветштейном и Шоппом было найдено, что андрогенное действие тестостерона усиливается жирными кислотами (1936 г.). Аналогичное действие наблюдается и в присутствии высших спиртов, например стеарилового спирта. Дальнейшие исследования показали, что действие тестостерона повышается также при его этерификации. В связи с этим Pyжичка и Ветштейном были синтезированы эфиры муравьиной, уксусной, пропионовой, масляной и изомасляной кислот, а также пальмитиновой и стеариновой. Оказалось, что первые три эфира проявляют активность (на петушином гребне) уже в дозах 20 у, вторые два — в дозах 60—70у, а последние два в дозах 1000 у. Слабее действуют ароматические эфиры, например бензойной кислоты — 100 у. На основании этих данных в медицину был введен тестостерона энантат [2].

 

Тестостерона энантат (Testosteroni Enantas)

 

Физические свойства. Белый или кремово-белый кристаллический порошок без запаха или почти без запаха.Практически нерастворим в воде, очень легко растворим в этаноле, эфире и ацетоне [4].

Применяется при половом недоразвитии, мужском климактерии, нервных расстройствах; у женщин — при нервных расстройствах, опухолях молочной железы, маточных кровотечениях и др. Тестостерона энантат обладает также выраженной анаболической активностью [5].

 

Метилтестостерон

Стероидный гормон — андроген, метилпроизводное тестостерона.

 

Метилтестостерон (Methyltestosteronum)

 

Физические свойства. Белый или белый с кремовым оттенком кристаллический порошок, т. пл. 161—167°, без запаха, не растворим в воде, растворяется в спирте, эфире, ацетоне, мало растворим в растительных маслах. Удельный показатель поглощения от 520 до 540 (с = 0,001, 95%-ный спирт) при длине волны 240 ммк [6].

Метилтестостерон применяют при гипофункции половых желез у мужчин, раке молочных желез у женщин, также для выявления реакции гипофиза на повышение уровня тестостерона в крови и в качестве кратковременной заместительной терапии при подборе основного препарата заместительного лечения.

Препарат вызывает кратковременное (4-6 часов) повышение уровня свободного тестостерона в крови. Повышает маскулинную агрессивность. При курсовом применении обладает всеми эффектами эндогенного тестостерона [5].

 

1. Общие физические свойства

По физическим свойствам лекарственные вещества представляют собой белые кристаллические порошки, допускается наличие слабого желтоватого оттенка. Они практически нерастворимы в воде, легко растворимы или растворимы в этаноле, очень легко или умереннорастворимы в хлороформе, умеренно (метилтестостерон) или легко (тестостерона энантат) растворимы в эфире. Метилтестостерон растворим в ацетоне. Тестостерона энантат растворим в растительных маслах.

Для данных веществ характерны поглощения света в ИК-области света. ИК-спектр испытуемого вещества, снятый в вазелиновом масле в области 3700-400 см-1, должен иметь полное совпадение с полосами поглощения прилагаемого к ФС рисунка спектра [3].

 

2. Общие химические свойства

Реакция на кетогруппу.

Тестостерона энантат и метилтестостерон, содержащие в положении 3 кетонную группировку, при действии гидро- ксиламином образуют оксимы с температурой плавления соответственно 166-171оС и 210-216°С. Оксим метилтестостерона образуется по схеме: