Анализ лекарственных препаратов и лекарственных форм, содержащих п-аминобензосульфамид и его производные

 При пиролизе сульфаниламидов, не содержащих серу в ядре (сульфадимезин, сульфацил.), образуется диоксид серы SO2.

[4,5,9.12]

1.5Физико-химические методы  идентификации.

Характерные особенности имеют УФ-спектры растворов  сульфаниламидов. Они широко применяются для идентификации и количественного спектрофотометрического определения сульфаниламидов с использованием таких растворителей, как вода, 0,01 М и 0,002 М растворы гидроксида натрия, 0,1 М раствор хлороводородной кислоты и др. Например, в водных растворах определяют при 258 нм сульфаниламид и сульфацетамид натрия, а сульфадиметоксин спектрофотометрируют при длине волны 270 нм (растворитель 0,002 М раствор гидроксида натрия).

Для сульфалена и сульфадиметоксина ФС рекомендован способ измерения УФ-спектров поглощения щелочных растворов по сравнению с кислыми растворами той же концентрации. Такой дифференциальный УФ-спектр у сульфалена имеет один максимум поглощения при 325 нм, а у сульфадиметоксина – один минимум поглощения при 260 нм и два максимума при 253 и 268 нм. Одновременно измеряют дифференциальные УФ-спектры кислых растворов сульфалена и сульфадиметоксина относительно щелочных. Они имеют по одному максимуму поглощения: при 289 нм - у сульфалена, при 288 нм - у сульфадиметоксина.

Характерные спектры, обусловленные наличием в молекуле азогрупппы, имеют в видимой области спектра (400-600 нм) азопроизводные сульфаниламидов. Их используют для идентификации и количественной оценки. Так, салазодин идентифицируют по наличию максимума поглощения в области 457 нм (растворитель 0,1 М раствор гидроксида натрия).

Известны многочисленные методики фотоколориметрического определения сульфаниламидов, в т.ч. в крови и моче, основанные на цветных реакциях образования азокрасителей с использованием таких азосоставляющих, как хинозол, резорцин, продуктов диазотирования с роданинами, а также индофенольной реакции (с хлораминами, гипохлоритом натрия) и др.  Для испытания на подлинность сульфаниламида и фталилсульфатиазола применяют ИК-спектроскопию в области 4000-400 см-1. Идентифицируют по наличию характеристических полос поглощения ИК-спектров, которые должны совпадать с прилагаемыми к ФС рисунками ИК-спектров.[6,9,12]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. Количественное определение

2.1 Нитритометрия

Этот метод рекомендуется НД для количественного определения сульфаниламидов, являющихся первичными ароматическими аминами. Определение основано на способности первичных аминов образовывать в кислой среде диазосоединения:

ФС устанавливает  нитритометрию для количественного определения: сульфаниламида, сульфацетамида натрия, сульфодиметоксина, сульфалена. Титрант – нитрит натрия (0,1 М раствор). Титруют в присутствии KBr при 18-20 ºС или при 0-10 ºС. KBr катализирует процесс диазотирования, а  охлаждение реакционной смеси позволяет избежать потерь азотистой  кислоты и предотвратить разложение соли диазония. Точку эквивалентности можно установить: с помощью внутренних индикаторов (тропеолин 00, нейтральный красный, смесь тропеолина 00 с метиленовым синим); внешних индикаторов  (йодкрахмальная бумага) или потенциометрически .

2.2 Нейтрализация

Используется для количественного определения сульфаниламинов и их солей. Метод основан на способности сульфаниламидов образовывать соли со щелочами (Jnd – фенолфталеин или тимоловый синий):

2.3 Неводное титрование

Метод неводного титрования в среде диметилформамида. ФС рекомендует для определения фталилсульфатиазола и салазодина, имеющих очень слабо выраженые кислотные свойства. Титрант – раствор щелочи в смеси метанола и бензола (индикатор тимоловый синий). Фталилсульфатиазол в неводной среде титруется 0,1 М раствором гидроксида натрия как двухосновная кислота:

2.4  Ацидиметрия

Натриевые соли сульфаниламидов можно титровать кислотой в спирто-ацетоновой среде. Индикатор метиловый-оранжевый. Например, альбуцид титруется по схеме:

2.5  Куприметрия

В основе метода лежит реакция взаимодействия сульфаниламидов с  ионами меди (II). Титруют в фосфатной или боратной буферной системе с визуальной фиксацией точки эквивалентности.

2.6 Броматометрия

Метод основан на  реакции галогенирования сульфаниламидов. Титрант - раствор бромата калия в кислой среде в присутствии бромида  калия. Конечную точку устанавливают при прямом титровании по  обесцвечивании брома или изменения окраски индикатора метилового оранжевого, а при обратном титровании иодометрически (Jnd – крахмал):

2.7  Йодхлорметрия

Метод основан на реакции галогегнирования. Иодирование осуществляется с помощью титрованного раствора иодмонохлорида. Избыток последнего устанавливают иодометрически:

2.8 Гравиметрический метод.  

Для количественного определения  используют реакцию минерали-зации  сульфамидов при осторожном нагревании с не содержащим примеси сульфатов 30%-ным раствором перекиси водорода в присутствии следов хлорида железа (III). В результате получается светлая прозрачная  жидкость, содержащая эквивалентное сульфаниламиду количество  сульфат-ионов. Последние осаждаются раствором хлорида бария, осадок фильтруется, промывается, сушится до постоянного веса, взвешивается и пересчитывается на препарат. 

2.9 Фотоколориметрический метод.

Метод основан на способности сульфаниламидов давать окрашенные  продукты реакции с альдегидами, солями тяжелых металлов; для данного  метода могут быть использованы и реакции образования азокрасителей. Сравнивая  интенсивность окраски со стандартным раствором, можно судить о  количественном содержании вещества в препарате.

2.10 Спектрофотометрический  метод.

 Для фотометрического титрования сульфаниламидов использованы сульфат меди (II) и вольфрамат натрия. [3,4,9,12,13]

 

 

 

 

 

3. Испытания на чистоту 

В сульфаниламидах определяют отсутствие или предельное содержание допустимых количеств органических примесей, сульфатов, хлоридов, сульфатной золы и тяжелых металлов, контролируют pH среды (кислотность или щелочность), прозрачность, цветность растворов. Гидраты (сульфацетамид натрия), стрептоцид, фталилсульфатиазол и салазодин подвергают проверке на потерю в массе при высушивании. Некоторые сульфаниламиды контролируют на содержание исходных продуктов синтеза. Так, по ФС во фталилсульфатиазоле определяют содержание примесей фталевой кислоты и норсульфазола. Определение этих примесей осуществляется титриметрическими методами. Фталевую кислоту титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия в водном извлечении. Примесь норсульфазола (не более 0,5%) определяют нитритометрическими методами.

Для испытания на посторонние органические примеси в сульфалене и сульфадиметоксине используют ТСХ на пластинках Силуфол или Армсорб УФ-254. После хроматографирования в условиях, приведенных в ФС, должно просматриваться только одно пятно, соответствующее стандартному образцу свидетеля. Этот же метод применяют для установления степени чистоты салазодина и определения в нем допустимых количеств примесей салициловой кислоты (2%) и сульфапиридазина (0,5%). Содержание примесей определяют по величине и интенсивности пятен соответствующих свидетелей, нанесенных на ту же пластинку. Аналогичным методом устанавливают наличие посторонних примесей в стрептоциде и сульфацетамиде натрия. Устанавливают также микробиологическую чистоту сульфаниламидов[1,4].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.Фармацевтический нализ  некоторых наиболее распространенных  лекарственных форм с сульфаниламидными  препаратами.

1.Альбуцид(глазные  капли ,20% раствор сульфацил-натрия).

Состав в 10 мл препарата:

сульфацил-натрия — 2,0;

натрия тиосульфат — 0,015;

раствор кислоты соляной 1М — 0,035;

вода для инъекций — до 10 мл.

Выпускают в флаконах по 5 и 10 мл.

Органолептический контроль: бесцветный, прозрачный раствор без включений.

Качественное определение.

Сульфацил натрия:

 1)к 2-3 капли раствора прибавляют 5-6 капель разведенной  соляной кислоты,2-3 капли 0,1 моль/л раствора натрия нитрита и 0,1- 0,3 мл полученной смеси вливает в 1-2 мл бетта-нафтола появляется вишнево красное окрашивание .

2)к 2-4 каплям раствора  прибавляем 2-3 капли сульфата меди. Образуется голубовато-зеленый осадок. который не исчезает при стоянии.

Натрия тиосульфат:

1)к 1 мл раствора прибавляем 3-4 капли 0,02 моль/л раствор йода. Раствор йода обесцвечивается.

2Na2S2O3 + I2 =2NaI +Na2S4O6

Количественное определение:

Сульфацил натрия: к 1 мл раствора прибавляем 9 мл дистиллированной воды , 1 мл разведенной соляной кислоты , 5 мл воды, 0,2 г калия бромида,  1 каплю раствора метиленового синего и 2 капли раствора тропеолина 00, титруем 0,1 моль/л раствором натрия нитрита при температуре 18-20℃ до перехода красно-фиолетового окрашивания в голубое.

 1 мл 0,1 моль/л раствора натрия нитрита соответствует 0, 02542 г сульфацил-натрия.       

T=	M*f*C
	1000

Где М — молярная масса титруемого вещества г/моль;

f — фактор эквивалентности;

С — концентрация титранта моль/л.

x=	V*K*T*P
	a

Где

Х — количество искомого вещества г ;

V — объем титранта мл ;

К- поравочный коэффициент;

Т — титр г/мл;

Р — средняя масса(объем) лекарственной формы;

а — масса навески.

V(ожидаемый)= 7,87 мл.

Натрия тиолусьфат.

5 мл раствора  титруют 0,02 моль/л раствором йода, индикатор — крахмал.

1 мл  0,02 моль/л раствора йода соответствует 0,004964 г натрия тиосульфата которого в 10 мл раствора должно быть не менее 0,0135 и не более 0,0165.

2Na2S2O3 + I2 =2NaI +Na2S4O6

V(ожидаемый)=1,51 мл.

Определяют примеси:

Хлориды

 Раствор 0.2 г препарата в 10 мл воды должен выдерживать 
испытание на хлориды (не более 0,01% в препарате).

Сульфаты

 Раствор 0,5 г препарата в 10 мл воды должен выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,02% в препарате).

Тяжелые металлы

1 г препарата растворяют в 17,5 мл воды, добавляют 2,5 мл разведенной  уксусной кислоты, взбалтывают в  течение 5 ми- 
нут и выпавший осадок отфильтровывают. 10 мл фильтрата должны выдерживать испытание иа тяжелые металлы (не более 0,001 % в препарате).

Применение:используется для лечения воспалительных заболеваний передних отделов глаза инфекционной этиологии, возбудителями которых являются чувствительные к сульфацетамиду бактерии. Заболевания: гнойные конъюнктивиты, блефатиры, кератиты, язвы роговицы. Альбуцид также применяется для профилактики гнойных воспалительных явлений у новорожденных детей.

Хранение:Флакон используется в течение 28 дней после вскрытия. Хранить в темном прохладном месте.

 

2. Мазь стрептоцидовая 10%.

состав на 100 г:

стрептоцида — 10,0;

вазелина — до 100,0.

Органолептический контроль: белая или желтоватого цвета мазь, однородная, не имеет специфического запаха.

Качественное определение: к 0,3 мази прибавляем 2 мл воды, 5-6 капель разведенной соляной кислоты, нагреваем на водяной бане до растворения основы. После охлаждения отделяют солянокислое извлечение и проводят следующие реакции:

а) к 0,5 мл  извлечения прибавляют 3-5 капель разведенной  соляной кислоты,2-3 капли 0,1 моль/л раствора натрия нитрита и 0,1- 0,3 мл полученной смеси вливает в 1-2 мл бетта-нафтола появляется вишнево красное окрашивание .

б) к 3-5 мл извлечения добавляем 2-3 капели сульфата меди. Появляется зеленый с голубым оттенком осадок.

Количественное определение: к 0,5 г мази прибавляем 1-2 мл хлороформа, 1 мл разведенной соляной кислоты, 5 мл воды и перемешиваем до растворения основы и препарата. Добавляем 0,2 г калия бромида,  1 каплю раствора метиленового синего и 2 капли раствора тропеолина 00, титруем 0,1 моль/л раствором натрия нитрита при температуре 18-20℃ до перехода красно-фиолетового окрашивания в голубое.

1 мл 0,1 моль/л раствора  натрия нитрата соответствует 0,01722 г стрептоцида.

V(ожидаемый)=2,9 мл.

Определяют примеси:

Хлориды.

 0.5 е препарата взбалтывают с 20 мл воды в течение I-2 минут и фильтруют. 4 мл фильтрата, разведенные водой до 10 мл. должны 
выдерживать испытание на хлориды (не более 0.02% в препарате).

Сульфаты

10 мл того же фильтрата должны  выдерживать испытание иа сульфаты (не более 0,04% в препарате).

Органические примеси

0.3 г препарата растворяют в 5 мл концентрированной серной  кислоты. Окраска полученного раствора  не должна быть интенсивнее  эталона № 5а.

Применение:Гнойные раны, инфицированные ожоги, рожа.