Анализ лекарственных препаратов и лекарственных форм, содержащих п-аминобензосульфамид и его производные

 

 

КУРСОВАЯ РАБОТА НА ТЕМУ: Анализ лекарственных препаратов и лекарственных форм, содержащих п-аминобензосульфамид и его производные (сульфаниламидные препараты).

 

Воронеж 2014

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Оглавление

Введение

1.Классификация сульфаниламидных  препаратов. Обзор методов качественного  определения.

1.1 Реакции обусловленные  ароматической аминогруппой

1.2 Реакции обусловленные  сульфогруппой

1.3 Реакции обусловденные  амидной группой

1.4 реакции обусловленные  ароматическим ядром

1.5 Физико-химические методы идентификации

2. Количественное определение

2.1 Нитритометрия

2.2 Нейтрализацуия

2.3 Неводное титрование

2.4 Ацидиметрия

2.5 Куприметрия

2.6 Броматометрия

2.7 Йодхлорметрия

2.8 Гравиметрический метод

2.9 Фотоколориметрический  метод

2.10 Спектрофотометрический метод

3. Испытания на чистоту

4. Фармацевтический анализ  некоторых наиболее распространенных  лекарственных форм с сульфаниламидными  препаратами

Заключение

Список используемой литературы

 

 

 

 

 

Введение

 Сульфаниламидные препараты – это группа химически синтезированных соединений, используемых для лечения инфекционных болезней, главным образом бактериального происхождения. Сульфаниламиды стали первыми лекарственными средствами, позволившими проводить успешную профилактику и лечение разнообразных бактериальных инфекций. Благодаря этим препаратам, вошедшим в медицинскую практику с 1930-х годов, удалось значительно снизить смертность от воспаления легких, заражения крови и многих других бактериальных инфекций. Их повсеместное применение во время Второй мировой войны спасло множество жизней. Сульфаниламидные препараты были открыты немецкой корпорацией "И.Г. Фарбениндустри" в ходе исследований азокрасителей - синтетических красителей, в структуру которых входит сульфаниламид. В 1932 "И.Г. Фарбениндустри" запатентовала несколько азокрасителей, в том числе пронтозил. Фармаколог Г. Домагк, руководивший исследовательским отделом корпорации, обнаружил, что пронтозилом можно вылечить мышей, инфицированных бактериями; после этого он немедленно приступил к изучению как пронтозила, так и других азокрасителей в качестве средств лечения инфекционных болезней человека, и в итоге показал, что они действительно эффективны. В 1935 ученые Пастеровского института (Франция) установили, что антибактериальным действием обладает именно сульфаниламидная часть молекулы пронтозила, а не структура, придающая ему окраску. За открытие пронтозила (известного также как красный стрептоцид) и его лекарственных свойств Домагк в 1939 был награжден Нобелевской премией по физиологии и медицине. Начиная с 1930-х годов были синтезированы тысячи различных сульфаниламидов, но медицинское применение нашли лишь 20 из них. Наиболее широко известны сульфаниламид (стрептоцид) и полученные на его основе сульфатиазол, сульфапиридазин, сульфадиазин, этазол, сульфадоксин, сульфацетамид (сульфацил) [8]. В основе лечебного действия сульфаниламидов лежит их способность подавлять рост бактерий (бактериостатический эффект) [10].

На настоящий момент времени данная группа лекарственных средств широко применяется в медицине ,поэтому контроль качества приобретает особое значение.

 Целью данной курсовой работы является: анализ методик качественного и количественного определения сульфаниламидных препаратов и выявление наиболее простых, точных и эффективных.

Для осуществления цели данной курсовой работы мы решали следующие задачи:

1)Провели анализ литературы  по данной теме;

2)Выявили наиболее распространенные  и доступные методики качественного  и количественного определения;

3)Составили схемы фармацевтического  анализа на наиболее распространенные лекарственные формы.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.Классификация сульфаниламидных  препаратов. Обзор методов качественного  определения.

	Наименование препарата	Структурная формула	Физико-химические свойства
1	Сульфаниламид Sulfanilamide  (Стрептоцид)  n-сульфамидо-бензоламинометилен-сульфат натри		Белый кристаллический порошок, без запаха. Тпл = 164-167 оС. Мало растворим в воде, трудно в спирте, легко растворим в кипящей воде, раство-рим в растворах едких щелочей.
2	Стрептоцид растворимый Streptocidum solubile  n-аминобензол-сульфамид		Белый кристалличес-кий порошок, без за-паха. Хорошо раство-рим в воде. Практи-чески нерастворим в органических раство-рителях
3	Сульфацил-натрий Sulfacylum-natrium (Альбуцид-натрий)n-аминобензол-сульфонилацетамид-натрий		Белый кристалличес-кий порошок, без за-паха. Хорошо раство-рим в воде. Практически нерастворим в спирте.
4	Уросульфан Urosulfan  n-аминобензол-сульфонилмочевина		Белый кристалличес-кий порошок, без за-паха. Мало  растворим в воде, трудно в спир-те, легко в разведён-ных кислотах и раст-ворах едких щелочей.
5	Сульгин Sulginum  n-аминобензол-сульфонилгуанидин		Белый мелкокристал-лический порошок. Очень мало  раство-рим в воде и в раство-рах едких щелочей, мало в спирте.
6	Норсульфазол Norsulfazolum (Сульфатиазол)  2-[n-аминобензол-сульфамидо]-тиазол		Белый или белый со слегка желтоватым от-тенком кристалличес-кий порошок, без за-паха. Очень мало  рас-творим в воде, мало в спирте, растворим в разведённых мине-ральных кислотах и растворах едких  и углекислых щелочей.
7	Фталазол Phthalazolum  2-[n-фталиламино-бензолсульфамидо]-тиазол		Белый или белый со слегка желтоватым от-тенком кристалличес-кий порошок, без запаха. Практически нерастворим в воде, очень мало растворим  в спирте, растворим в водном растворе кар-боната натрия.
8	Этазол Aethazolum (Cульфаэтидол)  2-[n-аминобензол-сульфамидо]-5-этил-1,3,4-тиадиазол		Белый или белый со слегка желтоватым от-тенком кристалличес-кий порошок. Практи-чески нерастворим в воде, трудно раство-рим  в спирте, легко в  растворах щелочей, мало – в разведённых кислотах.
9	Сульфадимезин Sulfadimizinum		Белый или белый со слегка желтоватым от-тенком кристалличес-кий порошок. Практи-чески нерастворим в воде, легко в  кислотах и щелочах.
Сульфаниламидные препараты пролонгированного действия
10	Сульфапиридазин Sulfapyridazinum  6-[n-аминобензол-сульфамидо]-3-метоксипиридазин		Белый или белый со слегка желтоватым оттенком кристаллический порошок, без запаха, горьковатый на вкус. Практически нерастворим в воде, мало растворим  в спирте, легко – в разведённых кислотах и щелочах.
11	Сульфамонометоксин Sulfamono-methoxinum  4-[n-аминобензол-сульфамидо]-6-метокси-пиримидин		Белый или белый со слегка кремоватым от-тенком кристалличес-кий порошок. Очень мало растворим в воде, мало растворим  в спирте, легко – в разведённой хлористо-водородной кислоте.
12	Сулфадиметоксин Sulfadimethoxinum  4-[n-аминобензол-сульфамидо]-2,6-метоксипиримидин		Белый или белый со слегка кремоватым от-тенком кристалличес-кий порошок, без запаха. Практически нерастворим в воде, мало растворим  в спирте, легко – в разбавленной хлорис-товодородной кислоте и растворах едких щелочей.
13	Сульфален Sulfalenum  2-[n-аминобензол-сульфамидо]-3-метоксипиразин		Белый или белый со слегка желтоватым от-тенком кристалличес-кий порошок. Практи-чески нерастворим в воде, легко – в разве-дённых кислотах и щелочах.
14	Саладозин Saladozine (Салазопиридазин)  S-(n-[n-(3-метокси-пиридазин-6)-сульфамидо]-фенилазо)-салициловая кислота		Мелкокристаллический порошок оранжевого цвета. Практически нерастворим в воде, мало растворим в спирте, растворим в растворе едкого натра.
15	Ко-тримоксазол Co-Trimoxozole (Бисептол)  Комбинированный препарат, содержащий два действующих вещества:сульфаметоксазол и триметоприм		Белый кристалличес-кий порошок, без за-паха или почти без запаха. Практически нерастворим в воде, трудно в спирте, мало в – в хлороформе и эфире, хорошо в аце-тоне, растворим в растворах едких щело-чей.

[12]

Сульфаниламиды мало растворимы или практически нерастворимы в воде и в таких органических растворителях, как этанол, эфир, хлороформ. Сульфаниламид умеренно растворим в этаноле, а салазодин легко растворим в диметилформамиде. В ацетоне некоторые из них растворимы (сульфаниламид).

Большинство сульфаниламидных препаратов обладают амфотерными свойствами. Эти свойства обусловлены наличием ароматической аминогруппы обладающей основными свойствами и амидной группы с подвижным атомом водорода, обладающей кислотными свойствами. Кислотные свойства выражены сильнее, чем основные. Наличие этих двух групп даёт возможность образования растворимых в воде солей:

[12]

В разведенных кислотах при комнатной температуре нерастворимы фталилсульфатиазол и салазодин, в молекулах которых атом водорода первичной аминогруппы замещен ароматическим радикалом.

Кислотные свойства у сульфаниламидов выражены сильнее, чем основные. Они обусловлены наличием в молекуле группы -SO2-NН-, содержащей подвижный атом водорода. Вследствие этого сульфамиды образуют с щелочами соли, поэтому они легко растворяются в растворах щелочей[3,4].

1.1Реакции, обусловленные  ароматической аминогруппой 

 Реакции конденсации

Сульфаниламиды образуют в щелочной среде продукты конденсации с 2,4-динитрохлорбензолом (желтого цвета) с образованием хиноидных  цвиттер-ионов имеет вид:

 Лигниновая проба

Своеобразной разновидностью реакции образования шиффовых оснований является лигниновая проба, используемая для экспресс-анализа. Она выполняется на древесине или газетной бумаге, при нанесении на которую сульфаниламида (или другого первичного ароматического амина) и капли разведенной хлороводородной кислоты появляется оранжево-желтое окрашивание. Сущность происходящего химического процесса в том, что лигнин содержит ароматические альдегиды: n-оксибензальдегид, сиреневый альдегид, ванилин (в зависимости от вида лигнина). Альдегиды взаимодействуют с первичными ароматическими аминами, образуя Шиффовы основания

В кислой среде окрашенные продукты конденсации с альдегидами типа шиффовых оснований. В качестве реактивов используют n-диметиламино-бензальдегид (желтое или оранжевое окрашивание), ванилин (желтое), формальдегид (желто-оранжевое или розовое), уксуснокислый раствор фурфурола (красное или малиново-красное).

Реакции диазотирования и азосочетания с фенолами

 При действии на сульфамид нитритом натрия  в кислой среде образуется соль диазония, которая при сочетании с различными фенолами в щелочной среде образует азокраситель. Сочетание с первичными аминами наиболее легко протекает в слабокислой среде. В сильно кислой среде (pH=1-3) образуется соль амина, которая препятствует азосочетанию:

В щелочной среде (pH=10) преобладает свободный амин, соль диазония инактивируется вследствие образования диазонат-иона:

Оптимальное условие азосочетания: pH = 9. На первой стадии идёт диазотирование в среде соляной кислоты, а затем реакция азосочетания с фенолами в слабощелочной среде:

Сульфаниламиды с замещенной аминогруппой дают эту реакцию после предварительного гидролиза, который проводят нагреванием с разведенной хлороводородной кислотой.

В качестве азосоставляющего может выступать амин, который в оптимальной области pH = 5-7 образует с солью диазония азокраситель основного характера. Наиболее широкое применение  в качестве реагента нашел дихлорид  N-(1-нафтил)-этилендиамин: реагент Братонна-Маршал-ла. Замещение может идти как в положение 2, так и в положение 4:

1.2Реакции, обусловленные  сульфогруппой

Все сульфаниламидные препараты  имеют в своем составе серу сульфамидной группы. Для открытия серы, необходимо окислить органическую часть молекулы концентрированной азотной кислотой, при этом сера переходит в сульфогруппу, которую легко можно обнаружить с раствором хлорида бария:

1.3Реакции, обусловленные  амидной группой

Водород амидной группы обуславливает возможность взаимодействия сульфаниламидов с солями тяжелых металлов (CuSO4, CoCl2 и др.). Получаемые соединения представляют собой окрашенные вещества, растворимые и нерастворимые в воде. При этом цвет осадка или раствора для каждого сульфаниламидного препарата различный, что дает возможность отличать один препарат от другого. Последнее характеризует эту реакцию как частную, определяющую индивидуальность препарата.

Реакция выполняется с натриевыми солями сульфаниламидов. Поэтому сульфаниламиды, представляющие кислую форму, нейтрализуют щелочью, затем добавляют раствор соли тяжелого металла. Следует избегать избытка щелочи, так как в этом случае может образовываться гидроокись металла, которая будет маскировать основную реакцию.

ФС рекомендует использовать реакцию с раствором хлорида кобальта при испытании на подлинность сульфадиметоксина. Образуется ярко-розовый с лиловым оттенком аморфный осадок. Сульфаниламид в этих условиях образует голубоватый с синеватым оттенком осадок, а сульфален приобретает голубое окрашивание.

На характер протекания реакции оказывает влияние заместители в сульфамидной группе. В случае гетероцикла, возможно образование внутримолекулярной связи и комплексные соединения не растворяются в воде.

 Реакция с сульфатом меди (II), как и с хлоридом кобальта (II), может быть использована для отличия сульфаниламидов друга от друга.

Например, норсульфазол с раствором сульфата меди (II) образует грязно-фиолетовый осадок, переходящий в тёмно-лиловый, а стрептоцид – зеленоватый с голубым оттенком осадок.

С солями серебра вещества данной группы образуют соединения в виде белого осадка. Реакция протекает количественно.

Реакция с нитропруссидом натрия

 Растворы сульфамидов в растворах щелочей при добавлении 1%-го раствора нитропруссида натрия и последующем подкислении минеральной кислотой образует окрашенные в красный или красно-коричневый цвет раствор или осадок.

Гидролиз сульфаниламидов

  Гидролитическое расщепление – одна из характерных реакций, подтверждающая природу сульфаниламидов. При этом гидролитическое расщепление легче происходит в кислой среде; щелочной гидролиз затруднен вследствие образования аниона, препятствующего атаке гидроксид-иона. При гидролизе образуются продукты расщепления по сульфамидной группе. При гидролизе  норсульфазола образуется 2-аминотиазол с температурой плавления t пл. = 87 – 90°C.

1.4Реакции,обусловленные  ароматическим ядром

Электрофильное замещение

Имея активированное ароматическое ядро сульфаниламиды могут:  галогенироваться, нитроваться, сульфироваться.

Для фармацевтического анализа имеет значение нитропроизводные сульфаниламидов, поскольку окрашены в желтый цвет, и бромпроизвод-ные, которые не растворимы в воде и выпадают в осадок.

Аминогруппа сульфаниламидного препарата – электронодонорный ориентант Ι рода, активирующий бензольное кольцо в реакции SE.

Бромирование сульфаниламидов раствором брома приводит к  замещению водородов в орто-положение к аминогруппе на бром и образованию осадков белого цвета:

При нитровании образуется динитропроизводное, окрашенное в жёлтый цвет. При последующем добавлении раствора щёлочи интенсивность окраски увеличивается, что происходит вследствие образования аци-соли:

 

Пиролиз сульфаниламидов

При нагревании сухого порошка сульфаниламидных препаратов образуются  различные кристаллические возгоны и плавы, окрашенные в большинстве случаев в темно-бурый цвет. Исключение составляют: стрептоцид, сульгин и уросульфан, плавы которых окрашены в фиолетово-красный цвет.

Если в молекуле препарата имеется сера в гетероциклическом ядре (фталазол, этазол..) при пиролитическом расщеплении выделяется газооб-разный продукт, в данном случае сульфидная сера H2S , который можно определить по запаху или по почернению фильтровальной бумаги, смоченной ацетатом свинца Pb(CH3COO)2.