Гемофилия - царская болезнь

Молекулярно-генетические аспекты

Несмотря на то что гемофилия является одним из давно известных наследственно обусловленных заболеваний с установленным рецессивным типом передачи, нередко встречаются случаи, трудно объяснимые сцепленным с полом наследованием. К ним относится различная степень активности фактора VIII, не соответствующая той, которую можно было бы ожидать, исходя из представления о прямой генной зависимости уровня дефицитного фактора от гомо- или гетерозиготного состояния. Случайная генная мутация может произойти в любое время у какого-нибудь родственника пробанда в период овуляции или сперматогенеза в каком-либо поколении и оставаться скрытой в течение многих поколений женщин-носителей до тех пор, пока случайно Х-хромосома, несущая ген гемофилии, не передается мальчику. Спонтанные генные мутации ведут к увеличению числа больных и носителей гемофилии.

Новые мутации, по-видимому, достаточны для сохранения постоянной частоты заболевания, поскольку гены гемофилии утрачиваются вследствие естественного отбора. Если утрата генов точно уравновешивается появлением новых мутантных генов, то на протяжении многих поколений может сохраняться постоянство частоты данного гена. По мере внедрения современных методов лечения равновесие сдвигается, интенсивность отбора снижается, и частота гена возрастает до тех пор, пока не установится новое-равновесие между мутацией и отбором. Согласно данным литературы, частота мутаций колеблется в пределах 1,3—4,ЗХЮ~5 для гемофилии А и 0,6—4,6Х-Ю~6 для гемофилии В.

Значение частоты рождаемости больных и распространенности-болезни позволяет приблизительно оценить общую распространенность гемофилии в мире. При численности населения земного шара в 4 млрд. человек и, если принять что 50% населения составляют мужчины и продолжительность жизни больных гемофилией приближается к нормальной, можно думать, что во всем-мире будет приблизительно 100 000 мужчин с гемофилией А и 20 000 с гемофилией В [Merritt A. D., 1975].

В течение многих лет идентификация носителей гемофилии целиком основывалась на родословных, так как наследование гена-гемофилии связано с полом. Все дочери больного гемофилией должны унаследовать отцовскую Х-хромосому, несущую ген гемофилии и быть достоверно гетерозиготными. Можно предположить, что мать двух и более больных сыновей и двух и более дочерей-носителей, или одного больного сына и одной дочери-носителя, сама является гетерозиготной по гену гемофилии. Можно также; предположить, что мать одного больного сына является носителем, если ее брат, дядя или дедушка по материнской линии больны гемофилией. Однако, учитывая возможность спонтанной мутации, мать одного больного сына нельзя считать носителем гемофилии, если отсутствует семейная история заболевания. Чем больше здоровых мужчин, тем более вероятно, что это первый случай заболевания в семье. Сведения о частоте спорадических случаев важны для генетического консультирования, так как опасность рецидива у членов семьи больного практически отсутствует. Некоторые авторы [Bodmer W. F. et al., 1972] считают, что частота спорадических случаев, полученная с помощью сегрегационного анализа, составляет для гемофилии А 28%, для гемофилии В — 9%. Чем больше репродуктивная способность мужчин, больных гемофилией, тем меньше должна быть частота спорадических случаев за счет увеличения наследственных форм.

Эксперты ВОЗ (1976) предложили международную номенклатуру для некоторых коагулологических терминов: прокоагулянтную активность факторов VIII,-IX обозначать VIII:C, IX:C; анти-згенную активность факторов VIII, IX обозначать VIIIR:AG, IXR: AG; активность фактора Виллебранда обозначать VIIIR: WF.

Хотя выявление больных путем определения прокоагулянтной •активности фактора VIII стало возможным уже давно, попытки «применить такие пробы для обнаружения гетерозиготных женщин дали широко варьирующие результаты. Различия в методах исследования VIII:С, отсутствие стандартных критериев для выявления патологически низких уровней VIII:С, а также большие колебания активности фактора VIII, обнаруженные как у носителей, так и у здоровых женщин, отражены в сообщениях многих авторов [Veltkamp J. J. et al., 1968, и др.].

Были проведены исследования VIII:C и 1Х:С по модифицированному методу Р. А. Рутберг (1972) у 100 женщин из 30 семей пробандов. Среди матерей, сестер и дочерей больных гемофилией выявлено 78 жещин-носителей, из них 30 доказанных, 21 — возможных, 27 — потенциальных. В группе «доказанных» носителей гемофилии А прокоагулянтная активность VIILC в 25% случаев оказалась сниженной и колебалась в пределах 30—46%; содержание IX:С у всех 100%! лиц, гетерозиготных по гену гемофилии В, была уменьшена до 30—36 %. Большинство обследованных были клинически здоровыми, за исключением единичных женщин, гетерозиготных по гену гемофилии В, у которых наблюдалась умеренная кровоточивость из слизистых полости рта и матки.

Пока средние величины VIII:G и 1Х:С в популяции носителей гемофилии в 50% случаев составляют средние величины для популяции здоровых (контрольных) лиц, этот опыт не имеет большой ценности для выявления отдельных носителей [Zimmerman F. S. и соавт., 1971, и др.]. Колебания активности антигемо-фильных факторов J. В. Graham и соавт. (1975) объясняют случайной инактивацией Х-хромосом во время эмбриогенеза. При этом возможна инактивация Х-хромосом, содержащих нормальный аллель фактора VIII, поэтому большинство функционирующих клеток у гетерозиготных лиц запрограммировано на измененный синтез, что проявляется низкой концентрацией фактора VIII. Интерпретация этих данных с позиций гипотезы М. F. Lyon создает биологическую основу для объяснения широких колебаний концентраций VIII:G или 1Х:С у гетерозиготных женщин [Barrow Е. М., Graham J. В., 1968; Lyon M. F., 1971]. По L. М. А1е-dort (1975), схема инактивации Х-хромосомы отражает процесс определенных превращений у гетерозиготной женщины.   Следуя получению сигнала инактивации, одна из пар Х-хромосом в каждой клетке гетерохроматизируется и становится тельцем Вагг (инертной хромосомой). Полагают, что если случайно у гетерозиготного лица все хромосомы, несущие нормальные аллели, будут гетерохроматизироваться, то воспроизведется фенотип девочки, больной гемофилией [Revesz Т. et al., 1972; Graham J. В. et al., 1975], и наоборот, в результате инактивации всех хромосом с аномальными аллелями гетерозиготная девочка может иметь нормальный фенотип. 

В 12 семьях были обследованы сестры, больные гемофилией, и теоретически было вычислено, что возможен процент фактора VIII в случае наследования нормального гена и провели сравнение с истинным его содержанием. У сестры больного К. количество фактора VIII в плазме крови составляло 52%, у матери 60% и у отца 100%. Если бы от матери она унаследовала нормальный ген, то количество   фактора    V11I у нее    было бы равно 110%         

Однако в ее крови содержалось только 7г этого количества, поэтому мы отнесли К. к группе носителей патологического гена. В другом случае сестра больного Н. имела 100% фактора VIII, ее мать 50% и отец 100%. Если бы от матери она унаследовала нормальный ген, то количество фактора VIII у нее должно было составлять  100%. Расчеты указывали на то, что теоретически вычисленное и практически полученное количество фактора VIII равны.

Антигемофильный фактор VIII является гликопротеидом с молекулярной массой 1,2—2 дальтон. При разрыве дисульфидных связей он диссоциирует на несколько субъединиц с молекулярной массой 195 000 дальтон [McKee P. A. et al., 1975]. По данным W. G. Owen и R. П. Wagner (1972), молекула фактора VIII в растворах солей с высокой ионной силой диссоциирует на неактивный высокомолекулярный и низкомолекулярный фрагменты. Первый образует преципитаты с гетерологической антисывороткой против фактора VIII и поддерживает ристоцетин-кофак-торную активность тромбоцитов. Второй с молекулярной массой 100 000 дальтон обладает прокоагулянтной активностью. Таким образом, молекула фактора VIII обладает тремя активностями: лрокоагулянтной (VIII : С), антигенной (VII.IR : AG) и фактора Виллебранда (VIIIR:WF). Уровень антигена VIIIR:AG и VTIIR:WF снижен в плазме крови лиц с болезнью Виллебранда и нормальный в плазме крови больных гемофилией. Для последних характерен функционально неполноценный фактор VIII, так как отсутствует VIII:C.

Интересны исследования P. Meucci и соавт. (1978), посвященные изучению гетерогенности молекулы фактора VIII. Автор предложил гипотезу, согласно которой фактор VIII имеет несколько аллотипов. Для подтверждения этого было проведено обследование 3 больных, у которых обнаружены в крови ингибиторы к фактору VIII. У одного из трех в ответ на введение криопреципитата, полученного из плазмы матери, не было выявлено снижение титра ингибитора, он оставался постоянным. Повышение титра у данного больного было отмечено только после вливания коммерческого концентрата фактора VIIL

Появление ингибиторов антигемофильных факторов может быть одним из грозных осложнений при гемофилии, так как антитела нейтрализуют прокоагулянтную активность факторов VIII и IX. По характеру иммунного ответа можно выделить два типа реакций. В одних случаях антитела к фактору VIII появляются непосредственно после его введения, в других синтез антител непостоянен и наступает лишь в ответ на повторную антигенную стимуляцию (после многократных гемотрансфузий). Это, по-видимому, зависит от того, что у большинства больных гемофилией молекулы фактора VIII, обладающие прокоагулянтной активностью, являются слабыми иммунногенами, либо от существования алло-типических разновидностей фактора VIII, детерминирующих тот или иной иммунный ответ [Abildgaard С. F. et al., 1974]. 

Антитело к фактору VIII у больных гемофилией А связано с ирокоагулянтной активностью молекулы фактора VIII. Другая часть молекулы — фактор Виллебранда содержит антигенную активность фактора VIII. У лиц с болезнью Виллебранда также обнаружены ингибиторы к той части молекулы фактора VIII, которая ответственна за эту патологию. В отличие от прокоагу-иянтной активности при гемофилии А выработка антител к фактору Виллебранда не зависит от времени и температуры. Частота ингибиторных форм гемофилии, по данным различных авторов, варьирует от,6 до 21%.

При лечении гемофилии А действие ингибиторов можно преодолеть с помощью массивных доз криопреципитата или концентрата фактора VIII. Для того чтобы подобная терапия была эффективной, титр ингибитора должен быть достаточно низким, если же он высокий, необходимо непрерывно вводить массивные дозы концентрата фактора VIII до 1000—2000 ЕД в час, затем дозу снижать до 25 ЕД на 1 кг массы тела больного в час. Другой способ, обходной, при котором применяют концентраты фактора VIII животного происхождения. Третьим способом ингибитор можно удалить с помощью обменной трансфузии. Такой метод наиболее пригоден, когда титр ингибитора низкий. По данным литературы, существуют различные схемы лечения ингибиторной формы ге-мофили гормональными препаратами и иммунодепрессантами (6-меркаптопурин, азатиоприн, имуран и др.), но большого эффекта от их использования не получено. В последние годы больных с ингибиторами фактора VIII стали лечить концентратом фактора IX. G. F. Abildgaard и соавт. (1975) сообщили об эффективности такого метода. Он позволит не только разрешить проблему лечения ингибиторных форм гемофилии, но и сберечь значительные количества фактора VIII.

Применение иммунологических методов исследования активности факторов VIII и IX дало дополнительные возможности для выявления гетерозиготных носителей гена гемофилии. Известно, что больные гемофилией А имеют сниженную VIII:C или она «овсе отсутствует, но уровень VIIIRrAG остается нормальным или повышен [Zimmerman F. S. et al., 1971; Nadler H., 1972; Milun-sky A., 1973]. O. D. Ratnoff, B. D. Bennett (1973), A. Parquet-Gerner и соавт. (1974) и др. показали, что плазма крови носителей гемофилии при иммунологическом исследовании имеет пропорционально меньшую прокоагулянтную активность VIII:C, чем аптиген VIIIR:AG. Этим методом было идентифицировано около 90% носителей. Однако сообщения D. Meyer и соавт. (1972), В. N. Вошла и соавт. (1975) убедили в целесообразности определения отношения VIII:C/VIIIR:AG для выявления носителей. Klein и соавт. (1976) оценили информативность различных методов выявления носителей гемофилии А и пришли к выводу, что определение соотношения VIII:G/VIIIR:AG вполне обосновано для обнаружения   гетерозиготных   носителей,    однако    этот метод    дает    точную    информацию    лишь    в    70—80%     случаев.

Е. С. Lian и соавт. (1976) выявляли носителей гемофилии А путем установления соотношения VIIIR:WF/VIIIC. Из 20 доказанных носителей у. 18 лиц обнаружили резко сниженное соотношение VIII:C/VIIIR:AG, а у 16 человек наблюдалось значительна' повышенное соотношение VIIIR:WF/VIII:"C.

J. В. Graham и соавт. (1975) сообщили  о семье с доминантным наследованием  гемофилии и предложили два  объяснения этому факту: либо  это результат мутации в локусе  гемофилии на Х-хро-мосоме, либо  это мутация неизвестного локуса, расположенного,, вероятно, в аутосомах. О. D. Ratnoff и соавт. (1973) описали вариант заболевания в семье (болезнь Гэкартона), в которой у больных мужчин наблюдалась различная концентрация VIII:C — or 10 до 120%.

S. A. Shearn и соавт. (1974) указывают, что некоторые гетеро-логичные сыворотки против фактора VIII содержат антитела, обладающие различной специфичностью. При классической гемофилии с помощью такой сыворотки антигены выявляются у каждого больного, а гомологичная сыворотка выявляет антигены у небольшого числа больных, реагируя, вероятно, с меньшей частью аберрантного белка. По-видимому, в процессе синтеза ДНК возникает поломка, которая приводит к замещению одной аминокислоты в полипептидной цепи. Возможно в организме больного синтезируется неполная молекула фактора свертывания и не удаляется часть родительской молекулы или синтезируется дополнительный фрагмент, который прикреплен к нормальному фактору свертывания и не дает (ему правильно функционировать. В. D. Bennett и соавт. (1972, 1973) предполагают, что VIIIR:AG преципитирует на молекуле фактора VIII, изменяя ее свертывающую способность.'

При гемофилии В обнаруживается гетерогенность молекулы фактора IX. При всегда низкой прокоагулянтной активности 1Х:С выявляется непостоянное содержание IXR:AG. A. Girolami и соавт. (1978) с помощью иммунохимических методов обследовали 726 больных гемофилией В и обнаружили только у 6 человек содержание IXR:AG, равное 60—160%. Авторы отметили отсутствие корреляции между прокоагулянтной и антигенной активностями. Н. С. Tang (1978) выявил IXR:AG в плазме крови здоровых людей и низкое содержание этого антитела у большинства больных гемофилией В; только у 10% больных уровень IXR:AG был нормальным. S. A. Shearn и соавт. (1974).и P. Meucci и соавт. (1978) обнаружили VIIIR:AG с помощью радиометрии. Чувствительность этого метода очень высокая: до 0,1% антигена в нормальной плазме крови. В плазме крови тяжелобольных, у которых полностью отсутствовал VIII:C, VIIIR:AG обнаружен не был. Кроме того, VIIIR:AG обнаруживали в нормальной сыворотке из пупочной вены и в образцах фетальной сыворотки. С помощью примененного авторами метода диагностировать гемофилию можно по небольшим пробам, поэтому он может служить одним из способов пренатальной диагностики заболевания.

Показано, что по количеству клеток, участвующих в лиониза-щии, 20% облигатных гетерозиготных носителей гемофилии не могут быть классифицированы как здоровые. Гетерозиготных по гену гемофилии женщин можно выявить с помощью метода культуры ткани и определения ответа на стимуляцию клона клеток, устанавливающих риск носительства. Исследования Е. A. Jaffe i(1975) указывают на трудности изучения VIII:G в культуре ткани. Однако с помощью иммунологических методов антиген фактора VIII должен определяться как продукт эндотелиальных клеток, полученных из пупочной вены. С помощью колоночной хроматографии этот антиген обнаружен в тканях эндотелия. Для выявления антигена фактора VIII в культуре эндотелиальных клеток использовался также метод иммунофлюоресценции.

Вероятность носительства можно рассчитывать по теореме Байеса путем выведения априорной, гипотетической и других вероятностей. Чем больше число здоровых сыновей в семье, тем ниже должна быть вероятность носительства [Childs В., 1975]. Для расчета таких вероятностей разработаны специальные программы. По одной из программ «PEDIG» на компьютере рассчитывают генетический риск заболевания гемофилией в любой семье по родословной.

Известно, что сцепленный с Х-хромосомой ген глюкозо-6-фос-фатдегидрогеназы (Г6ФД) картирован близко к гену фактора VIII. У некоторых женщин выявление Х-сцепленных маркеров может указывать на место, где расположена группа сцепленных генов фактора VIII, цветового зрения и Г6ФД. Если женщина является гетерозиготным носителем маркированной Х-хромосомы, можно предположить, в каком направлении произошла лиониза-ция Х-хромосомы в эмбрионе.

Для изучения генетических маркеров мы провели семейные обследования 30 пробандов (108 человек). Определение Г6ФД в гемолизатах осуществляли по стандартизированному ВОЗ методу. Исследовали цветоощущения по полихроматическим таблицам Рабкина, Ишихара, Штиллинга с последующей проверкой на ано-малоскопе Рабкина. При обследовании больных и носителей гемофилии А по полихроматическим таблицам были обнаружены пороговые нарушения цветоразличительной способности во всех иссле-дуемых группах, обследуемые не могли прочитать одну или несколько таблиц (IX, X и XX). Все лица, у которых обнаружили пороговые нарушения, были дополнительно обследованы на ано-малосггопе. При исследовании цветового зрения у больных гемофилией А и гетерозиготных женщин обнаружено нарушение цветоразличительной способности (соответственно обследованных 67,7 и 48 %), значительно превышающее частоту аномалии в популяции здоровых людей. Содержание Г6ФД оказалось сниженньщ у 13% больных гемофилией А и у 2% гетерозиготных носителей. При сравнении данных об активности Г6ФД и цветораз-личителъной способности у 7 больных со сниженной активностью Г6ФД в 2 случаях была обнаружена дейтераномалия С и в 2 случаях — пороговое наругнение цветоразличительной способности. Особый интерес представляют случаи тройной аномалии, обнаруженные у больных гемофилией А: дефицит фактора VIII, нарушение цветоразличительной способности и снижение активности Г6ФД.

Поскольку мутантные гены гемофилии, дальтонизма и недостаточности Г6ФД располагаются в Х-хромосоме и могут быть сцеплены друг с другом, образуя одну группу сцепления, и передаваться по наследству совместно, не подчиняясь закону свободной рекомбинации, то теоретически допустимо существование случаев, когда все мутантные гены могут оказаться у членов одной семьи, а в отдельных случаях у одного из членов. У гетерозиготных жен~ щин возможны комбинации при наличии 2-—3 мутантных генов-В зависимости    от места расположения   таких   генов    (в одной Х-хромосоме или обеих) сыновья гетерозиготной женщины могут быть либо больными гемофилией, либо дальтониками   (при раздельном расположении мутантных    генов — в обеих Х-хромосо-мах), либо одновременно болеть гемофилией и быть дальтоника^ ми.  Аналогичные  рассуждения могут  быть проведены в  случае-двойного сочетания гена гемофилии с мутантным геном Г6ФД или в случае сочетания последнего с геном дальтонизма. Еще большее' число возможных комбинаций может наблюдаться    при наличии у гетерозиготных женщин трех мутантных генов. В этих случаях; у больных сыновей может быть либо один из патологических генотипов (или гемофилия, или дальтонизм, или неактивный вариант Г6ФД), либо два из них (гемофилия и дальтонизм, гемофилия1 и недостаточность Г6ФД, дальтонизм и недостаточность   Г6ФД),. либо все    три патологических    генотипа  (гемофилия + дальтонизм + недостаточность Г6ФД). При наличии    патологических генов в разных Ххромосомах   сочетанная двойная или тройная аномалия теоретически может возникнуть    только в результате кроссинговера.

Полученные данные позволяют предполагать существование определенной корреляции между сниженной активностью фактора VIII, дефицитом Г6ФД и нарушением цветового зрения у Гетерозиготных женщин и больных гемофилией. В последнее время разработаны методы, позволяющие на ранних сроках беременности установить пол плода и заранее определить степень риска рождения больного ребенка. При необходимости и с согласия матери может быть решен вопрос амниоцентеза, служащий основой пренатальной диагностики. Выполняется он на 8—12— 14-й неделе беременности и является самой разумной и безопасной: процедурой. Это относительно простой метод, применяемый для диагностики двух Х-сцепленных заболеваний (гемофилии Аи В). 184 

У мальчиков риск заболевания составляет 50%, если гетерозигот-иость матери установлена. Половина детей женского пола будут носителями гемофилии.

Под нашим наблюдением находились 12 женщин, гетерозиготных по гену гемофилии А и В, у которых был проведен амнио-пентез (И. С. Розовский). У 8 женщин установлена беременность • плодом мужского пола и по желанию этих пациенток произведено прерывание беременности; у 4 других женщин диагностирован плод женского пола и беременность была сохранена. Осложнений в проведении амниоцентеза не наблюдалось.

До сих пор не найдено методов, позволяющих определить, болен ли гемофилией плод мужского пола или нет. S. J. Firshein и соавт. (1979) сообщили о получении небольших количеств крови из кожи плода, однако с помощью современных методов подобные образцы проб еще нельзя исследовать на активность факторов свертывания крови. Если бы можно было бы усовершенствовать получение образцов крови плода и использовать их для определения активности факторов свертывания, тогда пренаталъная диагностика гемофилии могла бы оказаться возможной в ближайшем будущем.

В литературе описано около 60 случаев гемофилии у женщин с выраженной кровоточивостью [Кегг С, 1968]. У женщин с гемофилией существует несколько генотипов, зависящих от гемизи-. готного состояния половых хромосом. К ним относятся мозаицизм по синдрому Тернера с кариотипом XX и кариотип XY у женщины, больной гемофилией с тестикулярной феминизацией [Andre-jev J. et al., 1975]. Интересно наблюдение О. П. Плющ и А. Н. Аби-лова (1976) больной — пробанда тяжелой гемофилии А в сочетании с тестикулярной феминизацией, у которой 1,66% фактора VIII, 74% фактора IX. Отец пробанда здоров (116% фактора VIII, 96% фактора IX), мать страдает кровотечениями (90% фактора VIII, 124% фактора IX). В родословной по линии матери двое мальчиков умерли в раннем детстве от кровотечения.

Проведение хромосомного анализа и изучение кариотипа пробанда включают определение полового хроматина, флюоресценции хромосом в ядрах интерфазных клеток периферической крови я культивирование лимфоцитов. При подсчете 100 нейтрофилов в окрашенных мазках крови ядерные отростки оказались характерными для мужского пола. Результат исследования полового хроматина в клетках буккального эпителия был отрицательным. У пробанда Ф-тельца наблюдались в 93 из 100 сосчитанных лимфоцитов и в 78 из 100 нейтрофилов. В клетках буккального эпителия Ф-тельце обнаруживалось в 90% соскобов правой и в 93% •— левой щеки. При культивировании лимфоцитов диплоидное число хромосом наблюдалось в 94% метафазных пластинок. При анализе кариотипа в 20 клетках периферической крови четко выявлялась флюоресценция У-хромосомы. Описанный случай (XY) указывает на то, что диагноз гемофилии у женщин правомочен при цитогенетическом подтверждении их генетической конституции.

Широкое изучение генетических аспектов гемофилии представляет большой теоретический интерес для выяснения патогенеза заболевания и имеет важное практическое значение в плане организации генетических консультаций и решения некоторых социальных вопросов этого тяжелого заболевания.

Методы консервативной терапии

В большинстве стран Европы и Америки больным гемофилией оказывается квалифицированная помощь в гемофилических центрах. Более 17 лет существует Всемирная федерация гемофилии, которая координирует учет больных, их лечение и реабилитацию. В последние годы за рубежом широко внедряются программы домашнего лечения больных.

В нашей стране служба гемофилии организована в институтах гематологии и переливания крови, которые занимаются лечением больных и проводят большую работу по учету и диспансеризации. В Ленинграде с 1971 г. организовано лечение больных гемофилией на дому с использованием реанимационной гематологической бригады скорой медицинской помощи. Для наиболее тяжелых больных в Баку и Ташкенте функционируют 20 ученических мест в специальном интернате. В Барнауле создана служба по реабилитации осложнений опорно-двигательного аппарата у больных гемофилией. В Москве в 1975 г. организован городской центр гемофилии совместно с городским отделом здравоохранения. Планируется создание центров и кабинетов гемофилии в союзных республиках, что даст возможность оказывать специализированную помощь больным на самом современном уровне.

Основной медицинской проблемой для больных гемофилией является часто возникающая потребность в консервативной терапии. Необходимость борьбы с обильными кровотечениями и их последствиями требует длительной трансфузионной терапии, постоянного контроля за уровнем факторов VIII и IX, а также ортопедического, стоматологического, лучевого и физиотерапевтического лечения. Поэтому предупреждение опасных кровотечений возможно с помощью систематического профилактического лечения.

В настоящее время в Центральном научно-исследовательском

институте гематологии и переливания крови' (ЦНИИГПК) на уче

те состоят 606 больных гемофилией, из них 188 детей. Классиче

ская гемофилия А диагностирована у 75 %, гемофилия В — у 20 % f

гемофилия С — у 2%, болезнь Виллебранда — у 3% больных.

Наследственная форма обнаружена в 60%, спорадическая — в;

40% случаев. При систематическом  наблюдении за больными

выявлено раннее проявление кровоточивости. Первые кровоизлия

ния в суставы у детей возникали с 2—3 лет, к 4-м годам у 50% «больных наблюдались гемартрозы. Необратимые изменения в суставах появлялись у детей с тяжелой формой гемофилии после 10 лет. В связи с этим наиболее целесообразно назначение раннего профилактического лечения.

На основании многолетнего опыта (12 лет) в ЦНИИГПК разработаны специальные программы консервативного лечения для больных гемофилией. Первая программа предусматривает систематическое трансфузионное лечение (через каждые 10— 14 дней), которое показано детям в возрасте с 1 года до 10 лет ■с тяжелой формой гемофилии А и В и содержанием дефицитных факторов 1—3%. Мы исходили из того, что различия в количестве фактора VIII или IX при тяжелой, средней и легкой формах гемофилии крайне незначительны (соответственно 1—3%, 4—5%, 6—8%) и не сравнимы с пределами колебаний этих факторов в норме (50—200%). Однако даже небольшое повышение уровня дефицитного фактора заметно изменяет клиническое течение заболевания.

Криопреципитат, содержащий фактор VIII, назначали детям с гемофилией А*по схеме: с 1—3 лет по 200 ЕД, с 4—6 лет — по 400 ЕД, с 7—10 лет—по 600 ЕД. В среднем каждому больному вводили однократно 440,4+78,8 ЕД фактора VIII. Сразу после трансфузии криопреципитата содержание фактора VIII повышалось до 41,9±3,9%- Уровень этого фактора определяли непосредственно перед очередным введением препарата, что исключало влияние предыдущей трансфузии. Нативную концентрированную плазму, содержащую фактор IX, назначали детям с гемофилией В: с 1—5 лет по 150 ЕД фактора IX, с 6—10 лет — по 300 ЕД фактора IX. Однократно каждому больному вводили в среднем 355,4+69,9 ЕД фактора IX. После каждой трансфузии уровень фактора IX повышался до 29,4+1,65%.

Суммарно каждый больной с гемофилией А и В получил 10 000—30000 ЕД фактора VIII или фактора IX в год.

По полученным данным в результате лечения наблюдалось медленное и постепенное увеличение концентрации дефицитного фактора, незначительное по величине, но достаточное для предупреждения кровоточивости, что было характерно для легкой формы гемофилии: через 17г—2 года уровень фактора VIII повысился с 1% до 4,9+0,98%, а фактора IX —с 1% до 3,8+0,57%; через 3—5—8 лет соответственно до 7,5+0,68% и 4,8+0;36%.

Доказательством того, что феномен трансформации тяжелой

формы гемофилии в легкую действительно имеет место, служат

следующие данные. Он выявляется через l'/г—2 года, тогда как

клинический эффект наступает почти сразу же после начала

трансфузионной терапии [Плющ О. П. и др., 1973; Рутберг Р. А.,

Плющ О. П. 1973]. В результате систематического трансфузион-

ного лечения улучшилось общее самочувствие детей, сократилось

количество обострений до 2—3 (вместо 10—12 в год) и отсутство

вали госпитализации. 

Вторая программа консервативного лечения включает раннее (в первые 4—6 ч от начала кровоизлияния) введение ан-тигемофильных препаратов [Гаврилов О. К., Плющ О. П., 1978],. Ее можно проводить в амбулаторных условиях. Такое лечение показано всем без исключения больным в любом возрасте, с различной тяжестью гемофилии, но с определенной локализацией осложнений (острые гемартрозы, мышечные гематомы, гематурия, носовые кровотечения и др.). В этих случаях своевременно купируется кровоизлияние и предупреждается развитие осложнений, а также значительно сокращается число госпитализаций. Эффективность, такого метода тем выше, чем меньше времени прошло от начала кровотечения до введения дефицитного фактора. Величина дозы антигемофильных препаратов зависит от величины и тяжести: осложнений. Назначают 20 ЕД фактора VIII при гемофилии Аи 15 ЕД фактора IX при гемофилии В на 1 кг массы тела больного. ,. Вливания препаратов осуществляют каждые 24 ч в течение 2— 4 дней, т. е. до наступления гемостаза.

Самым частым осложнением    при гемофилии А и В являются кровоизлияния в суставы, которые наблюдаются у 88—90% больных. Обычно    они локализуются   в коленных  (87 %), локтевых, (65%), голеностопных (61%), плечевых (14%) и тазобедренных (15%) суставах и никогда не бывают в суставах   позвоночника,, нижней челюсти из-за отсутствия в них синовиальной оболочки. Поэтому в общий комплекс консервативного лечения включают не только трансфузионную терапию, но и раннее ортопедическое, лучевое и физиотерапевтическое лечение суставов. При массивных гемартрозах показаны пункция сустава с аспирацией излившейся крови и введение в суставную полость гидрокортизона для уменьшения воспалительного процесса. Пункцию проводят в первые часы появления кровоизлияния. Одновременно с этим назначают трансфузии антигемофильных препаратов.    При длительно нерассасывающихся гемартрозах, когда имеются признаки асептического воспаления сустава, а также при хронических,    часто рецидивирующих гемартрозах, когда происходит резкое утолщение синовиальной оболочки и формируются мягкотканные гематомы, целесообразна    лучевая    терапия, которую    осуществляли Э. 3. Новикова, Н. А. Перисплени. Она уменьшает частоту кровоизлияний, снимает воспалительные изменения в суставах и пере-артикулярных тканях, приводит к обратному развитию грануляционной ткани, вызывает склерозирование сосудов синовиальной оболочки, что в свою очередь улучшает функцию сустава и предотвращает дальнейшее разрушение.   Регрессия   внутрисуставных гематом уменьшает возможность повторных гемартрозов. Рентгенотерапию    применяли в I и II стадиях суставного    процесса  (по -Э. 3. Новиковой, 1966), когда не было выраженных изменений в костной структуре. Ее проводили малыми дозами в зависимости от возраста больного; разовая очаговая доза колебалась от 0,25 до 0,50 Дж/кг, суммарная — от 4,00 до 5,00 Дж/кг. 188 

При тяжелом клиническом течении гемартроза с выраженными-изменениями со стороны периартикулярных тканей, не поддающихся другим видам консервативного лечения (включая лучевую-терапию, пункции сустава), и при сохранной костной и хрящевой структуре может быть показана синовэктомия. Такое лечение-обычно устраняет гемартрозы, но в некоторых случаях они возникают и протекают значительно легче.

Физиотерапевтическое лечение показано при хронических деформирующих остеоартрозах и длительно нерассасывающихся гематомах («псевдоопухолях»). Такое лечение способствует снятию-болевых ощущений и восстановлению объема движений в суставах. Обычно применяют соллюкс, электрофорез с лидазой, УВЧ, диатермию, парафиновые аппликации, ультразвук. Целесообразно» назначение бальнеологических процедур (сероводородные ванны, грязелечение, Мацеста, радоновые ванны) в дозах по общепринятым схемам лечения, разработанных для терапевтических больных. Физиотерапевтическое лечение применяют через 10—15 дней после острого кровоизлияния, в остром периоде оно противопоказано. Во время лечения больным назначают трансфузии антигемофильных препаратов 2 раза в неделю по 10—15 ЕД факторов VIII и IX на 1 кг массы тела. Всем больным в стадии ремиссии с хроническим поражением опорно-двигательного аппарата и для профилактики атрофии мышц верхних и нижних конечностей рекомендуется лечебная физкультура.

К методам консервативной терапии относится санация полости рта с лечением начальных проявлений кариеса. При кровотечениях из слизистых полости рта проводят терапию антигемофиль-ными препаратами (15—20 ЕД факторов VIII и IX на 1 кг массы, тела), которую сочетают с местной тампонадой гемостатической губкой, тромбином, гемофобином и назначением антифибриноли-тических средств — АКК. Такая тактика лечения обеспечивает местный гемостаз и предупреждает лизис образовавшегося сгустка. При необходимости осуществления экстракции зубов в амбулаторных условиях проводят предварительную подготовку больного. С этой целью за 20—30 мин до операции пациенту вводят криопреципитат или плазму нативную концентрированную (20ЕД. факторов VIII и IX на 1 кг массы тела) и назначают ЕАКК (по 1,0 г на 10 кг массы тела). Для сохранения сгустка в лунке и предохранения его от вымывания слюной и механического травмирования пищей применяют защитные пластинки из самотвердеющей пластмассы (Г. Н. Лаврова). Одновременно удаляют все-разрушенные зубы. Через 6 ч после операции больным повторно вводят аытигемофильные препараты в тех же дозах, что и до экстракции. В послеоперационном периоде трансфузии препаратов-проводят раз в сутки в течение первых 3 дней, затем через день до наступления эпителизации лунок. Применение ЕАКК целесообразно в течение всего периода лечения. Ее принимают после еды и запивают теплым молоком. Молочные зубы детям удаляют после предварительного расшатывания, что значительно    уменьшает риск кровоточивости.

Описанный комплекс методов консервативной терапии, включающий трансфузионное, лучевое, физиотерапевтическое и стоматологическое лечение, может быть рекомендован гематологам для использования в гематологических центрах и кабинетах гемофилии.