Гемофилия - царская болезнь

Если же эта волокнина удалена, кровь не свертывается.

Аристотель

Что такое гемофилия?                                                                                                                                                               

Гемофилия - тяжелое наследственное генетическое заболевание крови, которое вызвано врожденным отсутствием факторов свертывания крови VIII или IX. Болезнь характеризуется нарушением свертываемости крови и проявляется в частых кровоизлияниях в суставы, мышцы и внутренние органы. Кровоизлияние в жизненно важные органы может привести к смерти больного, а частые кровоизлияния в суставы приводят к их необратимым разрушениям и ранней инвалидности. Болезнь проявляется только у лиц мужского пола, женщины являются только носительницами гена гемофилии. Единственным методом лечения этого заболевания, позволяющим избежать ранней инвалидизации и, более того, смерти от кровотечений, является регулярное внутривенное введение отсутствующих в крови факторов свертывания, то есть заместительная терапия. ".

Гемофилия представляет собой наиболее распространенную форму наследственной коагулопатии, связанную с недостаточной активностью факторов свертывания (VIII, IX), возникшей в результате структурных нарушений в соответствующем белке.

Заболевание характеризуется кровотечениями из ран, порезов и слизистых оболочек, а также кровоизлияниями в суставы, мягкие ткани и внутренние органы, что ведет к тяжелым осложнениям и необратимым изменениям в костно-суставной системе. Такие больные требуют постоянного внимания и ухода, длительного проведения широкого комплекса консервативной терапии, включающей раннее трансфузионное, ортопедическое, лучевое, физиск терапевтическое и стоматологическое лечение.

Выявление клинического, биохимического и генетического полиморфизма гемофилии важно в плане изучения молекулярно-генетических аспектов и организации лечебно-профилактической помощи больным.

Истоки  гемофилии.

В 1100 г. арабский врач Алза-Гарави из Кордовы описал несколько деревенских семей, в которых многие мужчины страдали кровоточивостью, а в 1793-1798 гг. немецкий врач Ров писал об аналогичных семействах в Вестфалии. Однако это были лишь описания, не более. На семейную природу заболевания указывал Нассе в 1820 г. в своем капитальном сочинении "О наследственной склонности к смертельным кровотечениям", в котором он обобщил все известные ему указания на это заболевание.

22 марта 1791 г. в частной  американской газете Салема "Gazette" была опубликована заметка о  смерти 19-летнего юноши, причиной  которой была небольшая резаная рана на ноге, кровоточившая несколько дней. Это была не первая подобная трагедия в семье несчастного молодого человека. В предыдущие годы пять его единокровных братьев умерли от таких же, казалось бы, незначительных травм. Так впервые в истории США был отмечен в печати случай семейной гемофилии - болезни несвертываемости крови.

Позже обобщение подобных случаев провел американский исследователь Джон Отто. Он составил множество генеалогических таблиц наследования гемофилии в Северной Америке и опубликовал свои данные в книге, вышедшей в свет в 1803 г. Вывод Отто был однозначен - болезнь передается в семьях по женской линии. Врач Грандидьер чуть позже назвал таких женщин кондукторами - "проводницами".

В выводах американских врачей не было ничего оригинального. На наследственную природу заболевания, передающегося по материнской линии, косвенным образом указывалось еще в Талмуде - своде религиозных трактатов иудаизма, где было записано буквально следующее: "Если у одной матери двое детей умерли от обрезания, то третий ее сын свободен от этого обрезания, все равно, будет ли он от одного и того же отца или от другого". Если же в результате операции два сына погибали у отца, который впоследствии вступил в брак с другой женщиной, то сын от последнего брака должен быть обрезан, поскольку на него не должна была распространяться странная кровоточивость погибших родственников. Религиозный обряд обрезания, столь важный для приверженцев ортодоксального иудаизма, связан с незначительным кровотечением. Следовательно, "Талмуд" рекомендовал не подвергать такому риску детей, у которых можно было подозревать наследственное нарушение свертываемости крови.

Ген кровоточивости

Несмотря на появление подобных обзоров, до конца XIX в. причина этой странной болезни оставалась неясной. Врачи пытались объяснить ее то ненормальным развитием стенок кровеносных сосудов, которые якобы становились слишком тонкими, то гипертонией, то дефектами в строении эритроцитов, то влиянием гипофиза.

Первым указал на истинную причину заболевания в 1861 г. профессор Дерптского университета (ныне г. Тарту в Эстонии) наш соотечественник Александр Александрович Шмидт, создав ферментативную теорию семейной кровоточивости. Позже его предположения подтвердились: выяснилось, что в плазме крови больных не хватает некоторых белков, которые есть у здоровых людей.

Первое появление термина гемофилия историки медицины приписывают диссертации некоего Ф.Хопфа "О гемофилии, или наследственная склонность к смертельным кровотечениям", защищенной в 1928 г. в Вюрцбюрге. Современникам Хопфа слово не понравилось. "Слово "гемофилия" столь дико и бессмысленно, что никто им не гордится", - писали они. Тем не менее, несмотря на первое негативное восприятие, термин устоялся и дошел в неизменном виде до наших дней.

Уже знакомые с генетической терминологией и законами наследования признаков немецкие исследователи Бауэр и Шлосман в 1922-1924 гг. указывали, что наследование гемофилии сцеплено с полом и имеет рецессивный характер. Это означало, что дефектный ген находится в одной из двух женских Х-хромосом. При наличии у женщин нормального гена во второй Х-хромосоме заболевание не проявляется. У мужчин же всего одна Х-хромосома, полученная от матери, поэтому, если такая хромосома содержит дефектный ген, его действие проявится обязательно.

Обычно в сознании людей любое упоминание о гемофилии в первую очередь ассоциируется с образом цесаревича Алексея - сыном последнего российского императора Николая II. Алексей был болен гемофилией, получив ее от матери - императрицы Александры Федоровны, унаследовавшей болезнь от своей матери принцессы Алисы, которая в свою очередь получила ее от матери - королевы Виктории. Королева Виктория была носительницей гемофилии, но из девяти ее детей лишь один сын, принц Леопольд, болел гемофилией и умер, когда ему был тридцать один год, а ее дочери, принцессы Алиса и Беатриса являлись носительницами болезни. 

Тромбоциты

По счастью, гемофилия встречается довольно редко - почти в 8 раз реже, чем печально знаменитый синдром Дауна. По статистике один гемофилик приходится на 8 тыс. рожденных мальчиков. Казалось бы, это мало, однако только в США гемофилией страдают 20 тыс. американцев - целая армия!

Этим людям угрожают не только внешние, но и внутренние кровотечения. В последнем случае вытекающая из поврежденных сосудов кровь начинает распространяться вдоль мышц, и окружающие их ткани нередко разбухают. В результате возникает тканевой фиброз, последствием которого может быть судорожное сведение пальцев рук - так называемый эффект "когтистой лапы". Кровь, попавшая в суставные сумки, надолго лишает сустав подвижности. Хрящ суставов начинает разрушаться, становится губчатым, рыхлым. Кости подвергаются кальцификации и становятся ломкими.

В общем, быть гемофиликом - удовольствие маленькое. К счастью, в наши дни многие из этих неприятных последствий снимаются специальными препаратами.

Главными клетками, ответственными за свертывание крови, являются тромбоциты. Впервые они были описаны в середине XIX в. профессором гематологической клиники при Парижской академии наук доктором Александром Донне. В 1880 г. наш соотечественник В.П. Образцов доказал, что тромбоциты образуются из огромных клеток мегакариоцитов, "отшнуровываясь" от их поверхности. Если не слишком аккуратно вылить на сковородку блинное тесто, то образующийся блин с неровными краями будет очень похож на мегакариоцит с отсоединяющимися от него тромбоцитами.

Тромбоциты - самые маленькие клетки крови. Они имеют округлую форму и редко достигают в диаметре 5 мкм, т.е. одной двухсотой части миллиметра, однако их значение трудно переоценить. Есть данные о том, что тромбоциты являются "кормильцами" клеток, образующих внутреннюю поверхность кровеносных сосудов. Прикрепляясь к ним, они отдают питательные вещества, возможно, погибая при этом. Во всяком случае общий запас тромбоцитов в крови даже при отсутствии каких бы то ни было кровотечений постоянно пополняется. ежедневно образуется до 15% тромбоцитов. Как следует из самого названия этих клеток, именно тромбоциты ответственны за образование тромбов при повреждении кровеносных сосудов. Происходит это следующим образом.

Как образуются тромбы

При разрыве кровеносного сосуда нарушается его эндотелиальная выстилка, т.е. повреждаются клетки, которыми он выстлан изнутри. Под выстилкой лежат длинные волокна основного белка соединительной ткани - коллагена, к которому тромбоциты способны прилипать. Прочное прикрепление тромбоцитов к поверхности раны ведет сразу к нескольким важным последствиям. Во-первых, внутри прикрепившегося тромбоцита сжимается своеобразное кольцо из микротрубочек, в результате чего меняется форма клетки и на ее поверхности возникают многочисленные выросты, что способствует закреплению его в ране. Во-вторых, на его поверхности появляются белки, которые нужны для прикрепления к нему новых тромбоцитов. Образно говоря, проникшие в рану тромбоциты подают сигнал: "Сюда, к нам! Здесь нужна экстренная помощь". Из кинувшихся на подмогу тромбоцитов начинает выделяться биологически активное вещество - гормон серотонин. Под его воздействием за счет сокращения гладкой мускулатуры начинается локальная вазоконстрикция, а попросту - местное сокращение просветов сосудов. Наконец, прилипшие к ране тромбоциты выделяют вещество, стимулирующее деление клеток гладких мышц. Благодаря этому,  края разрыва  стягиваются с помощью мускулатуры.

Если поврежденным оказался капилляр, нередко кучи навалившихся на место повреждения тромбоцитов оказывается вполне достаточно, чтобы закрыть место разрыва своими телами. Если же поврежден более крупный сосуд, включается механизм образования фибриновой пробки. Происходит это следующим образом.

Прикрепленные к ране тромбоциты выделяют специальное вещество - так называемый фактор контакта, который запускает целый каскад взаимодействий различных белков, участвующих в образовании тромба. Их насчитывается более 10, и многие из них названы фамилиями пациентов, у которых гемофилия была связана с отсутствием в крови именно этого компонента. Так, например, существуют факторы Коллера, Розенталя и Хагемана. По мнению многих экспериментаторов в начале XX в. номенклатура факторов свертывания крови была сравнима с Вавилонской башней. Каждый фактор у разных авторов назывался по-своему и мог иметь до 20 синонимов! Порядок удалось навести лишь в начале 1950-х гг., когда была создана единая терминология, принятая теперь во всем мире. Она включает 12 факторов, пронумерованных латинскими цифрами. Большинство из этих факторов - сложно устроенные белки.

Впечатление от сложной схемы взаимодействий факторов свертывания крови точно выразил в одном из своих сочинений французский исследователь гемофилии Ж.Фермилен: "Сложность этой схемы может охладить интерес к изучению данной проблемы".

Белок, выделяющийся из тромбоцитов при контакте с раной, опосредованно стимулирует фермент протромбиназу. Протромбиназа действует на белок протромбин, превращая его в тромбин, а тромбин, в свою очередь, воздействует на главный белок, необходимый для образования тромба, - фибриноген. Его в нашем теле совсем мало - всего около 10 г, однако этого количества оказывается достаточно, чтобы система свертывания крови работала эффективно.

Фибриноген - очень большой белок. Под действием тромбина от фибриногена отщепляется пара пептидных фрагментов и открываются участки, необходимые для запуска полимеризации. В результате возникает так называемый фибрин-мономер, способный активно соединяться с такими же мономерами в длинные неразветвленные цепи. На существование нитей фибрина указывал еще Аристотель, назвав основной компонент сгустка крови "волокниной". Мономеры фибрина напоминают строительные блоки конструктора "Лего", из которых легко можно построить длинную балку.

Образующиеся полимерные нити фибрина стабилизируются специальным белком фибриназой. Таким образом, в ране образуется настоящая заплатка из густо переплетенных нитей фибрина. Образующиеся нити фибрина инактивируют тромбин. Если бы этого не происходило, тромбин мог бы свернуть всю кровь в организме.

Ясно, что фибриновая пробка не может существовать бесконечно долго. Довольно скоро клетки эндотелия и гладкой мускулатуры закрывают собой образовавшуюся брешь в стенке сосуда, и тогда сгусток начинает мешать восстановившемуся кровотоку. Следовательно, его надо удалить, и это делает еще один участник тромбогенеза - фермент фибринолизин. Под его воздействием фибриновый тромб начинает распадаться и вскоре полностью исчезает. Для того чтобы фибринолизин не слишком уж рьяно растворял сгустки - они не должны исчезнуть раньше времени, - на него тоже есть управа в виде белка антифибринолизина. Известно, что в крови умерших людей активность фибринолизина остается достаточно высокой на протяжении длительного времени. В результате этого трупная кровь не сворачивается, как это можно было бы ожидать, исходя из житейских рассуждений. Подобный эффект позволил в 1936 г. отечественным хирургам С.С. Юдину и В.Н. Шамову разработать и внедрить в практику переливание пациентам крови трупов. В настоящее время такая методика не практикуется, однако ее применение возможно в экстремальных ситуациях дефицита донорской крови.

Ген фактора VIII

Редко кто из гемофиликов доживал до 20 лет, пока не появилась эффективная терапия. В настоящее время несколько фармакологических компаний выпускают целый ряд препаратов, способных восстанавливать свертываемость крови гемофиликов. Большая часть этих препаратов представляет собой лиофилизированные (высушенные в определенных условиях) концентраты крови здоровых людей, а стоимость лечения ими составляет 6-10 тыс. долларов в год. К тому же всегда существует опасность вместе с таким концентратом получить какой-нибудь вирус (например, ВИЧ). Поэтому неудивительно, что делаются попытки наладить выпуск лекарств против гемофилии методами генной инженерии.

У 80-85% больных гемофилией в крови отсутствует так называемый фактор VIII (антигемофильный глобулин). Такая гемофилия считается классической и обозначается буквой А. В остальных случаях (гемофилия В) в крови больных не хватает фактора IX.