Лекарственная алергия

 

Синдром Стивенса—Джонсона (см. табл. 8) — наиболее тяжелая форма буллезной полиморфной экссудативной эритемы, при ко торой наряду с поражением кожи отмечают вовлечение слизистых оболочек как минимум двух органов. Для синдрома характерны артралгия, лихорадка, поражения слизистой оболочки полости рта в виде пузырей, эрозий с белесоватым налетом или покрытых геморрагическими корками, поражение глаз в виде катарального или гнойного кератоконъюнктивита с эрозивным или язвенным поражением конъюнктивы и/или роговицы, в 50% случаев отмечают эрозивное поражение слизистых оболочек мочеполовой системы.

Лекарственно-индуцированный волнаночный синдром

Заболевание развивается в любом возрасте и независимо от пола. Симптомы заболевания включают лихорадку, высыпания, артрит и плевроперикардит. Иногда наблюдается поражение почек. ЦНС, анемия. Отмечают наличие в анамнезе данных о связи между применением JIC и развитием симптомов заболевания. У 90% пациентов с нормальным уровнем комплемента выявляют антитела к двуспиральной ДНК (не всегда) и ANA (особенно антитела к гистонам). В большинстве случаев возникает спонтанное разрешение заболевания в течение 1-7 мес. после прекращения применения провоцирующего ЛС. Дифференциальную диагностику лекарственного волчаночного синдрома необходимо проводить с СКВ. Лечение осуществляют в условиях специализированного стационара.

Респираторные реакции

Вовлечение респираторного тракта при анафилаксии, вызванной ЛС, может происходить вследствие бронхоконстрикции, отека гортани, приводящего к обструкции верхних дыхательных путей, или того и другого.

Таблица 9. Проявления иммунных и неиммунных нежелательных реакций на лекарства со стороны дыхательной системы

Проявления со стороны  органов дыхания	Тип реакции	Причинно-значимые ЛС
Астма	Неиммунный механизм	Аспирин/НПВС, β-блокаторы, ингибиторы АПФ, опиаты
Кашель	?	Ингибиторы АПФ
Интерстициальный пневмонит	?	Блеомицин, метотрексат, циклофосфамид. соли золота, пеницилламин, нитрофурановые производные. Н11ВС. амиодарон. ингибиторы АИФ, β-блокагоры, фенитоин
Эозинофильный летучий инфильтрат легкого (синдром Леффлера)	?	НПВС, пенициллин, миноциклин, производные нитрофурана, метотрексат, сульфасалазин, амиодарон, ингибиторы АПФ, β-блокаторы, фенитоин, сульфаниламиды
Гиперчувствительная пневмония	IV?	Блеомицин, метотрексат, циклофосфамид, амиодарон, β-блокаторы. карбамазеиин

 

АО при применении ингибитров АПФ возникает из-за снижения инактивации брадикинина. Обострение астмы или ринита может быть следствием использования аспирина и других НПВС — ингибиторов циклооксигеназы-1. При применении ингибиторов АПФ возможно развитие кашля, чаще у женщин. Причиной легочной эозинофилии, сопровождаемой лихорадкой, высыпаниями, эозинофилией периферической крови и наличием легочных инфильтратов на рентгенограмме грудной клетки, может стать применение НПВС, пенициллина, миноциклина, нитрофурантоина и сульфа- салазина.

Другие реакции. Применение многих ЛС, например противотуберкулезных препаратов, фенотиазинов, карбамазепина или ин дометацина, может приводить к витию гепатита. В литературе описаны случаи иммунно-опосредованного гепатоцеллюлярного некроза при использовании метилдопы, аллопуринола, изониазида и солей золота.

 

Таблица 10. Проявления иммунных и неиммунных нежелательных реакций на лекарства со стороны печени, почек

 

Проявления со стороны  печени и почек	Тип реакции	Причинно-значимые ЛС
Холестатический гепатит	?	Фенотиазины, карбамазепин, эритромицин, про- ти вотуберкулезные препараты
Хронический активный гепатит	IV?	Метилдопа, изониазид, соли золота, аллопуринол
Интерстициальный нефрит	?	Метициллин, НПВС, сульфаниламиды, ингибиторы протонной помпы
Мембранозный нефрит	?	Соли золота, пеиицилламин, ингибиторы АПФ, НПВС, циклоспорин, гентамицин

 

Интерстициальная нефропатия может быть следствием применения β- лактамных антибиотиков, ингибиторов протонной помпы, сульфаниламидных препаратов и НПВС.

Гемолитическая анемия может развиваться при использовании пенициллина и метилдопы; тромбоцитопения — при применении гепарина, хинина, сульфаниламидных препаратов, тиазидов и солей золота; нейтропения — при лечении пенициллином, антиконвульсантами, тиоурацилом и солями золота.

Гематологические  и сердечно-сосудистые проявления	Тип реакции	Причинно-значимые ЛС
Гемолитическая анемия	II	Пенициллин, цефалоспорины, метилдопа
Тромбоцитопения	II	Гепарин, хинин, сульфаниламиды, цефалоспорины, тиазиды, соли золота
Нейтропения	II?	Пенициллин, цефалоспорины, антиконвульсанты, тиоурацил, соли золота
Заболевания клапанов сердца, миокардиты	?	Эрготамин. антагонисты дофамина (перголид, ка- берголиа)

 

К развитию синдрома гиперчувствительности к JIC (drug hypersensitivity syndrome, DHS) может приводить терапия антиконвульсантами, дапсоном, миноциклином, сульфасалазином и аллопуринолом. DRESS-синдром (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms — реакция на JIC, протекающая с эозинофилией и системными симптомами) проявляется в виде тяжелой, угрожающей жизни реакции, сопровождающейся симптомами пирексии, лимфаденопатии, гепатита, нефрита, АО и эозинофилией. Возможные проявления со стороны нервно-мышечной системы приведены в табл. 11.

Таблица 11. Проявления иммунных и неиммунных нежелательных

реакций на лекарства  со стороны нервно-мышечной системы 

 

Проявления со стороны нервно-мышечной системы	Тип реакции	Причинно-значимые ЛC
Полимиозит	?	Тиоурацил
Миастения	II	Пеницилламии
Асептический менингит	IV?	НПВС, антимикробные препараты, вакцины

 

 

 

Лабораторные и инструментальные исследования  

Триптаза крови — специфический маркер дегрануляции тучных клеток, но ее определение не позволяет отличить IgЕ-связанную и IgЕ- несвязанную / прямую дегрануляцию тучных клеток.

Высокий уровень триптазы в сыворотке крови отмечается через 1-2 ч от начала анафилактической или анафилактоидной реакции. Однако ее активность не всегда увеличивается при анафилаксии и может зависеть от клинических особенностей пациента. Например, у пациентов с сопутствующей гипертензией повышение уровня триптазы более вероятно, чем у пациентов без нее. Поэтому результаты данного анализа должны интерпретироваться в соответствии с клинической картиной заболевания и тяжестью реакции.

Дальнейшие исследования в большинстве случаев не требуются. Возможно направление на общий анализ крови, мочи, рентгенографию грудной клетки и другие исследования при определенных заболеваниях (табл. 12).

 

Таблица 12. Диагностика и терапия лекарственной аллергии в зависимости от типа реакции

Тип реакции	Механизм, тип иммунного ответа	Необходимые исследования	Дальнейшее использование  препарата
I	IgE-связанный, немедленная реакция	Прик-тесты, внутрикожные тесты, определение специфических IgE, провокационные тесты, триптаза	Возможна десенситизация
II	IgG/IgM-связанный, цитотоксйческая  реакция	Общий анализ крови	Противопоказано
III	IgG/IgM-связанный, иммуно-комплексная реакция	СЗ. С4. СОЭ, СРВ. ANA. ANCA. печеночные ферменты, мочевина, гистология, рентгенография грудной клетки	Противопоказано
Iva	Тh1-клеточная активация моноцитов/ макрофагов с помо- щью 1FМ-γ и ТNF-α	Патч-тесты	Обычно противопоказано
IVb	Тh2-клеточная активация эозинофильного воспаления с по- мощью IL-5, IL-4, IL-13	Патч-тесты	Обычно противопоказано
IVc	CD4' / CD8' цитотоксические Т- клетки уничтожают цели с  помощью нерфорина, гранэнзима В	Патч-тесгы	Обычно противопоказано
	Т-клеточная активация  ней- трофилов с помощью CXCL-8 (IL-8), GM-CSF	Патч-тесты	Обычно противопоказано
IVd	Анафилактоидная реакция	Триптаза	Премедикация с помощью ГКС и дифенгидрамина при использовании рентгеноконтрастных веществ

 

Обнаружение ANA или низкого уровня компонентов комплемента может свидетельствовать в пользу лекарственно-индуцированного волчаночного синдрома, а наличие ANCA в пользу васкулита.

Возможно проведение кожного тестирования (прик- и внутрикожные тесты) при подозрении на IgE- связанную аллергию к пенициллину и другим β-лактамным антибиотикам, миорелаксантам, солям платины, карбоплатину, цефалоспоринам, рентгеноконтрастным веществам по данным анамнеза и при наличии характерной клинической картины. Между тем при возможной аллергии к другим JIC (например, местным анестетикам, аспирину и другим НПВС, сульфаниламидным препаратам и др.) тестирование обычно не проводится из-за недостаточной достоверности и высокой частоты ложноположительных и ложноотрицательных результа-тов. Также кожные тесты не используются для скрининга при JIA и должны проводиться через 4-6 нед. после реакции.

Отрицательных результатов кожного тестирования с пенициллином недостаточно для исключения возможной аллергии к другим β-лактамным антибиотикам. В этом случае необходимо проведение провокационных тестов с каждым ЛС.

Многие пациенты с аллергией на цефалоспорины могут безопасно применять пенициллин, но только после отрицательных результатов кожного и провокационного тестирования с пенициллином. И наоборот, пациенты с реакциями на пенициллин в анамнезе и отрицательными кожными и, желательно, провокационными тестами на него могут применять цефалоспорины II или III поколения с риском реакции менее 1 %.

Поскольку более чем у 80% пациентов с реакциями на пенициллин в анамнезе наблюдаются отрицательные результаты кожных тестов с этим антибиотиком, кожное тестирование в данном случае является важным диагностическим методом, проведение которого позволяет повторно применять пенициллин пациентам, ранее считавшимся «с аллергией на пенициллин».

При проведении прик-тестирования с гистаминолибераторами (например, такими ЛС, как опиаты, некоторые миорелаксанты, атракуриум и мивакуриум) необходимо разведение аллергена до 10^-3 – 10^-1 во избежание возможных ложноположительных результатов.

Внутрикожное тестирование — более чувствительный, но менее специфичный метод, чем прик-тесты, при использовании одинаковой концентрации. Если прик-тесты отрицательны, то внутрикожное тестирование проводится с помощью в/к инъекции 0.02 – 0,03 мл соответствующего JIC в стартовой концентрации 10^-3 – 10^-1 от той, что использовалась для прик-тестов. и в зависимости от клинической ситуации. Если тест отрицательный, применяется 10-кратное увеличение концентрации до тех пор, пока тест не станет положительным или не будет достигнута наивысшая неирритантная концентрация. Внутрикожные тесты оцениваются через 15-20 мин. и требуют соответствующих навыков и способности дифференцировать истинные положительные результаты от ирритантных.

Проведение внутрикожных тестов сопровождается повышенным риском развития системных аллергических реакций и должно осуществляться только после прик-тестирования и в условиях специализированного стационара обученным персоналом (табл. 13).

Таблица 13. Внутрикожное и прик-тестирование

Показано	Для определения IgE-связанных  реакций
Не показано	Для определения IgG/IgM-связанных  реакций
Не показано	При синдроме Стивенса — Джонсона, синдроме Лайелла. DRESS-синдроме; в этих случаях могут  быть информативны патч-тесты

 

Результаты при к- и внутрикожных тестов могут подтвердить реакцию, протекающую по IgE-опосредоваиному механизму. Данные патч-тестов или отсроченные результаты внутрикожных тестов позволят предположить отсроченную реакцию или Т-связанный иммунный процесс в ответ на определенное ЛС. Тем не менее результаты всех тестов должны интерпретироваться в соответствии с клинической картиной и данными анамнеза.

Иногда сложно интерпретировать результаты кожного тестирования при приеме ЛС, являющихся прямыми гистаминолибераторами (например, опиаты и некоторые нервно-мышечные блокаторы), или если ЛС тестировалось в концентрации, вызывающей локальное раздражение кожи.

Если реакция на ЛС протекает не по IgE-связанному механизму, то отрицательные результаты кожных тестов не исключают препарат как причину реакции. В этом случае необходимы дополнительные исследования. Положительные результаты тестов указывают на гиперчувствительность к ЛС, но не подтверждают, что именно этот препарат вызвал реакцию.

 

Определение специфических IgE

Значимо и доступно только для небольшого количества ЛС (например, для антибиотиков пенициллиновой группы, миорелаксантов, инсулина, гепарина, протамина). Положительные результаты исследования могут быть информативны (при оценке вместе с результатами других тестов) лишь в определенных случаях, в то время как отрицательные — не исключают возможность IgE-связанной реакции. Использование данного метода также ограничивает наличие потенциальных перекрестных реакций между ЛС.

Нужно учитывать, что выявление изолированных специфических IgE (например, к пенициллину, миорелаксантам, химопапаину) не позволяет установить диагноз ЛА. IgE-связанный механизм реакции подтверждается положительным кожным тестированием в совокупности с характерной клинической картиной (например, типичными симптомами и быстрым началом реакции).