Особые указания
Пациентам требуется контроль
функций сердечно-сосудистой системы,
дыхательной системы и центральной нервной
системы. Необходимо отменить ингибиторы
МАО за 10 дней до введения местного анестетика.
В период лечения необходимо соблюдать
осторожность при вождении автотранспорта
и занятии др. потенциально опасными видами
деятельности, требующими повышенной
концентрации внимания и быстроты психомоторных
реакций.
Взаимодействие
Местные анестетики усиливают
угнетающее действие на центральную нервную
систему др.
Антикоагулянты (ардепарин, далтепарин, данапароид, эноксапарин, гепарин, варфарин) повышают риск развития кровотечений.
При обработке места инъекции
местного анестетика дезинфицирующими
растворами, содержащими тяжелые металлы,
повышается риск развития местной реакции
в виде болезненности и отека.
При использовании местноанестезирующих
лекарственных средств для спинальной
и эпидуральной анестезии с гуанадрелем, гуанетидином, мекамиламином, триметафаном повышается риск развития резкого снижения
артериального давления и брадикардии.
Использование с ингибиторами
МАО (прокарбазин, селегилин) повышает риск развития гипотензии. Усиливают и удлиняют действие миорелаксирующих
лекарственных средств.
При назначении прокаина
совместно с наркотическими анальгетиками
отмечается аддитивный эффект, что используется
при проведении спинальной и эпидуральной
анестезии, при этом усиливается угнетение
дыхания.
Вазоконстрикторы (эпинефрин, метоксамин, фенилэфрин) удлиняют местноанестезирующее действие.
Прокаин снижает антимиастеническое
действие лекарственных средств, особенно
при использовании его в высоких дозах,
что требует дополнительной коррекции
лечения миастении.
Ингибиторы холинэстеразы (антимиастенические лекарственные
средства, циклофосфамид, демекарин, экотиофат) снижают метаболизм местноанестезирующих
лекарственных средств.
Метаболит прокаина (ПАБК)
является антагонистом сульфаниламидов [14,15].
Формы
выпуска
Прокаина гидрохлорид выпускается
в виде следующих лекарственных форм [11,12]:
- 0,25% и 0,5% растворы для инъекций в ампулах по 1, 2, 5, 10 и 20 мл и во флаконах по 200 и 400 мл;
- 1% и 2% растворы для инъекций в ампулах по 1, 2, 5 и 10 мл;
- 5% и 10% мази;
- суппозитории ректальные по
0,1 г;
- комбинированные препараты:
«Сульфокамфокаин», «Меновазин».
Хранение
Прокаин и содержащие
его лекарственные средства хранят с
предосторожностью (список
Б) в хорошо укупоренной таре,
предохраняющей от действия света
[1].
ОБСУЖДЕНИЕ ОБЗОРА
ЛИТЕРАТУРЫ
В медицинской практике прокаина
гидрохлорид широко применяется в качестве
местноанестезирующего лекарственного
средства. Прокаина гидрохлорид используют
для инфильтрационной, проводниковой,
эпидуральной и спинномозговой анестезии;
вагосимпатической и паранефральной блокаде;
болевом синдроме при язвенной болезни
желудка и двенадцатиперстной кишки, геморрое,
тошноте.
Современной фармацевтической
промышленностью выпускаются растворы
для инъекций, мази и суппозитории, содержащие
прокаина гидрохлорид. Однако для применения
данных лекарственных средств в медицинской
практике необходимо предложить методики
качественного и количественного анализа
фармакологически активных компонентов,
позволяющие достоверно оценивать его
качество.
Изучение литературных данных
свидетельствует о разнообразии методов
анализа прокаина гидрохлорида. Для идентификации
и количественного анализа прокаина в
лекарственных средствах широко
применяются как химические, так и физико-химические
методы анализа. С целью обоснования методик
качественного и количественного анализа
прокаина гидрохлорида в растворе
для инъекций актуальными являются исследования
по определению валидационных характеристик
методов анализа.
Экспериментальная часть
ГЛАВА 2. ВАЛИДАЦИЯ
МЕТОДИК АНАЛИЗА НОВОКАИНА ГИДРОХЛОРИДА
В РАСТВОРЕ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ
Состав
лекарственного средства:
Новокаина гидрохлорида
5,0
Раствора кислоты
хлористоводородной 0,1 моль/л до рН 3,8-4,5
Воды для инъекций
до 1000 мл
По внешнему виду анализируемая
лекарственная форма представляет собой
бесцветную прозрачную жидкость без запаха.
Для идентификации и количественного
определения прокаина гидрохлорида и
глюкозы в лекарственном средстве изучена
возможность использования химических
и физико-химических методов, описанных
в литературе. Выбор описанных ниже методик
обусловлен простотой выполнения, экспрессностью
и доступностью реактивов.
Определение
подлинности.
Новокаина
гидрохлорид. 1. К 2 мл препарата прибавляют
5-6 капель кислоты хлористоводородной
разведенной, 2-3 капли 0,1М раствора натрия
нитрита и 0,1-0,3 мл полученной смеси вливают
в 1-2 мл щелочного раствора β-нафтола. Образуется
оранжево-красный осадок или вишневое
окрашивание.
2. К 2 мл препарата прибавляют
3 капли кислоты серной разведенной и 1
мл 0,02М раствора калия перманганата. Фиолетовая
окраска тотчас исчезает.
Количественное
определение.
Нитритометрия
К 25 мл препарата прибавляют
10 мл кислоты хлористоводородной разведенной,
доводят объем раствора водой до 80 мл,
прибавляют 0,5 г калия бромида, 2 капли
раствора тропеолина 00, 1 каплю раствора
метиленового синего, раствор охлаждают
до 0-50С и титруют
0,05М раствором натрия нитрита, добавляя
его в начале по 0,2-0,3 мл через 1 мин, а в
конце титрования (за 0,1 - 0,2 мл до точки
эквивалентности) по 1-2 капли через 1 мин
до перехода красно-фиолетовой окраски
в голубую.
1 мл 0,05М раствора натрия нитрита
соответствует 13,64 мг прокаина гидрохлорида.
Спектрофотометрия
В мерную колбу вместимостью
250 мл переносят 0,5 мл препарата, доводят
объем раствора водой до метки и перемешивают.
Измеряют оптическую плотность
раствора на спектрофотометре при длине
волны 288 нм в кювете с толщиной слоя 10
мм.
Параллельно измеряют оптическую
плотность СО 0,001% раствора новокаина гидрохлорида.
Расчет содержания новокаина
в г/мл проводят по формуле:
(1) ,
где: Ах –
оптическая плотность исследуемого раствора;
Ао –
оптическая плотность раствора СО новокаина;
0,00001 – содержание новокаина
в г в 1 мл раствора СО.
Далее нами проведена валидационная
оценка предложенных методов качественного
и количественного анализа новокаина
в лекарственном средстве по некоторым
валидационным характеристикам.
2.1 Валидационная
оценка методик качественного
и количественного анализа ингредиентов
лекарственного средства по показателю
«Специфичность»
Под специфичностью
методики следует понимать способность
достоверно определять анализируемое
соединение в присутствии других компонентов
образца [13].
Специфичность – это способность аналитической
методики давать правильный результат
определения вещества в присутствии сопутствующих
компонентов.
Доказательство специфичности
валидируемой методики обычно основывается
на рассмотрении полученных с ее использованием
данных анализа модельных смесей известного
состава.
Для установления специфичности
согласно прописи были приготовлены
модельные смеси, содержащие:
новокаин и стабилизатор (0,1
моль/л раствор хлористоводородной кислоты) по прописи;
Далее была проведена валидационная
оценка методик качественного анализа
лекарственного средства по показателю специфичность.
2.1.1 Установление
специфичности в тестах
«Испытание на подлинность»
Для установления специфичности
следует убедиться в отсутствии положительного
эффекта реакции на сопутствующие вещества.
В модельных смесях 1 и 2 с помощью
качественных реакций доказана подлинность
новокаина в лекарственном средстве.
В модельной смеси 3, содержащей
только кислоту хлористоводородную с
помощью качественных реакций на прокаина
гидрохлорид доказано отсутствие аналитического
эффекта у стабилизатора.
Таким образом, согласно проведенным
исследованиям, доказана специфичность
методик идентификации прокаина гидрохлорида
в лекарственном средстве.
2.1.2 Установление
специфичности в тестах
«Количественное
определение»
Методики, используемые для
количественного определения также должны
подвергаться валидационной оценке по
данному критерию. При этом для всех типов
методик существуют свои особенности.
Титриметрические
методы. Главным является то, что растворители
и сопутствующие компоненты не должны
вступать в реакцию с титрантом, а так
же необходимо быть уверенным в специфичности
индикатора. При анализе конкретных объектов
следует приготовить модельную смесь
и провести её титрование. Поскольку, в
ряде случаев, затрачивается часть титранта
на взаимодействие с растворителем, проводится
контрольный опыт. На основании полученных
данных и принимается решение о специфичности
методики [13].
Спектрофотометрический
метод. При выполнении анализа спектрофотометрическим
методом нужно подтвердить, что сопутствующие
компоненты не мешают определению.
Для определения специфичности
методик титриметрического и спектрофотометрического
количественного определения новокаина
использовали модельную смесь 3, содержащую
только стабилизатор.
Согласно методикам провели
спектрофотометрический и нитритометрический
анализ модельной смеси 3. Результаты исследования
показали, что стабилизатор не определяется
в данных условиях. Таким образом, методики
специфичны для прокаина гидрохлорида.
2.2 Валидационная
оценка методик количественного определения
новокаина гидрохлорида по показателю
«Прецизионность»
Прецизионность (воспроизводимость) – это характеристика случайного
рассеяния. По существу это мера суммы
случайных ошибок. При установлении прецизионности
следует иметь в виду, что данная характеристика
бывает трех уровней:
- повторяемость (сходимость);
- промежуточная прецизионность
(внутрилабораторная воспроизводимость);
- межлабораторная воспроизводимость.
Однако для целей фармацевтического
анализа бывает достаточно только первого
уровня.
При установлении прецизионности
существует два способа её оценки.