Биофармацевтическая оценка мягких лекарственных форм

 

1)  стабильность;

 

2)  подлинность;

 

3)  однородность;

 

4)  содержание лекарственных  веществ;

 

5)  степень дисперсности;

 

6)  структурно-механические  свойства (консистенции);

 

7)  рН мази.

 

Факторы, от которых зависит  эффективность мази:

 

1)  Стабильность. Она определяется  неизменностью содержания ЛВ (в  пределах установленного допуска), структурных свойств и скорости  высвобождения ЛВ.

 

2)      Определение  подлинности. Проводится визуально  по внешнему виду и органолептическим  признакам (запах и др.), зависящим  от свойств входящих в мазь  лекарственных веществ и от  использованных мазевых основ.

 

3)      Определение  однородности. Берут четыре пробы  мазей по 0,02- 0,03 г, помещая их  по две на предметное стекло. Покрывают вторым предметным  стеклом и плотно прижимают  до образования пятен диаметром  около 2 см. При рассматривании  полученных пятен невооруженным  глазом (на расстоянии около 30 см от глаза) в трех из  четырех проб не должно обнаруживаться  видимых частиц.

 

4)      Содержание  лекарственных веществ. Количество  лекарственных веществ в мазях  определяют по методикам, приведенным  в частных фармакопейных статьях  на испытуемую мазь.

 

5)      Определение  дисперсности частиц. В связи  с возрастающими требованиями  к качеству суспензионных мазей  во многих зарубежных фар-макопеях  приведены такие нормы: в фармакопее  Германии - не более 60 мкм, а  в глазных мазях не более  50 мкм, Венгрии - в глазных мазях  не более 20 мкм, Чехии - не  более 30 мкм, а в глазных  мазях не более 10 мкм, США  - в глазных мазях не более  50 мкм. Методы определения степени  дисперсности, принятые зарубежными  фармакопеями - микроскопические и  ситовые.

 

И. Л. Муравьев и В. Д. Кузьмин (1967) разработали методику определения  размера частиц в мягких лекарственных  формах также с помощью окулярного микрометра микроскопа. Предлагается в мазях допускать не более 5% частиц крупнее 50 мкм. Отбор проб производят специальными микрошпателямн в матрицы, вмещающие 3 мг лекарства. Все пробы  лекарства не превышают 20-30 мг. Общая  площадь просмотра равна 20 мм2. На этой площади для мазей, содержащих до 10% твердой фазы, не должно быть больше 40 частиц крупнее 50 мкм. В мазях с  меньшей концентрацией должно наблюдаться  меньше 40 частиц. При анализе пасты  разбавляют до содержания твердой фазы не более 10%.

 

6)      Определение  структурно-механических свойств  (консистенции).

 

Консистенция мазей и  мазевых основ требует объективной  оценки, поскольку влияет на процессы их приготовления и расфасовки, намазы-ваемость мазей и высвобождение из них  лекарственных веществ.

 

Одним из главных факторов, от которых зависит консистенция, является предельное напряжение сдвига. Предельное напряжение сдвига мазей  характеризует их способность оказывать  некоторое сопротивление при  размазывании, способность выдавливаться  из туб, дозаторов и т. д.

 

Предельное напряжение сдвига называют также точкой течения, подразумевая под этим напряжение, необходимое  для начала течения системы (для  необратимой деформации ее). Чем  выше значение этой величины, тем труднее  мазь намазывается. Это важная характеристика мазей и мазевых основ, поскольку  она определяет удобство применения мазей.

 

Другой важной реологической  характеристикой мазей и мазевых  основ является пластическая вязкость. Ее определяют на ротационном вискозиметре Воларовича модели РВ-8,

 

7)      Определение  рН мазей. Необходимо для контроля  за поведением лекарственных  веществ и основы во время  хранения. Сдвиг рН свидетельствует  об изменении физико-химических  свойств.

 

Совершенствование мазей  как лекарственной формы

 

При всех положительных свойствах  мазей существуют такие дерматологические  состояния, когда применение мазей  становится нежелательным или вообще неприемлемым. Это относится, в частности, к их нанесению на кожные или слизистые  покровы с нарушенной целостностью, когда возникает требование не только стерильности, но и необходимости  дозирования сильнодействующих препаратов. К другим случаям необходимого совершенствования формы можно отнести негигиеничность и неудобство нанесения мазей, неудобство транспортировки и длительность приготовления. Наконец, следует отметить применение ректальных и защитных мазей, что требует особых технологических решений.

 

Ректальные мази

 

В настоящее время ректальные мази используют с целью воздействия  на локальные процессы в прямой кишке, облегчения дефекации и реже для  резорбтивного действия. Эти мази обычно являются комбинированными и  готовятся на гидрофобных основах. Технология приготовления ректальных мазей не отличается от технологии других мазей на гидрофобных основах.

 

В качестве отечественных  основ предложены сплав гидрированного рафинированного китового жира с  различными количествами соевого лецитина и сплав частично гидрированного подсолнечного масла с 10% соевого  лецитина.

 

Положительными качествами ректальных мазей являются:

 

- простота изготовления;

 

- доступность основы;

 

- нежность самой формы. 

 

Основным недостатком  является:

 

- сравнительная сложность  дозировки. Отпускаются ректальные  мази в тубах с наконечниками.

 

Введение лекарств для  общего воздействия на организм в  виде ректальных мазей перспективно, так как при этом лекарственные  вещества легко и быстро всасываются.

 

Сухие концентраты мазей

 

мазь лекарственный мембрана кожа

 

При приготовлении сухих  концентратов мазей в качестве основы используют порошковидные вещества, легко набухающие в воде и образующие при добавлении ее массы мазеобразной консистенции.

 

Концентраты на основе бентонитов и других набухающих веществ

 

С этой целью удобно использовать порошок алтейного корня, бентонитовые глины, гидрат окиси алюминия, фитостерин. Например, по рецепту следующего типа:

 

Recipe: Ichthyoli 20,0

 

Pulveris radicis Althaeae 10   ,0

 

Bentoniti 70,0

 

Misce ut fiat pulveris.

 

Da. Signa.

 

Технология приготовления

 

Ихтиол тщательно смешивают  с порошком алтейного корня. Полученную массу продолжают уплотнять бентонитом. В итоге получается совершенно сухой  порошок, который для достижения большей однородности можно просеять. Если к концентрату примешать  равное количество воды, то порошок  алтейного корня начнет ослизняться, а бентонит набухает. Получится мазь (паста) на нежирной основе, хорошо намазывающаяся и легко смывающаяся водой. На коже она засыхает, не требуя дополнительной повязки. Указанные концентраты  мазей имеют еще одну положительную  сторону; они с успехом могут  быть использованы в качестве присыпок, причем благодаря высушивающему  и дренирующему действию их можно  наносить на влажные поверхности  при умеренной эксудации (в отличие  от обычных присыпок).

 

Концентраты на основе мыла

 

Для получения сухих концентратов мазей может быть успешно использовано медицинское (натриевое) мыло, иногда непосредственно  выполняющее роль лекарственного средства. Обоснованием для его выбора послужили  свойства, способствующие улучшению  резорбции препаратов в силу поверхностной  активности мыла, созданию щелочной среды  и т. д. При этом мази обладали хорошей  консистенцией и легко смывались. Таким образом, были приготовлены 33% серная и 10% цинковая мази. Удовлетворительными  реологическими параметрами обладала основа, состоящая из равных частей медицинского мыла и воды. При этом скорость освобождения препаратов была значительно выше, чем из фармакопейных  основ. Сухие концентраты на мыле могут быть таблетированы прямым прессованием.

 

 

Дерматологические пленки

 

Лекарственные пленки в современной  номенклатуре лекарств представлены в  основном фабричными пленками. Совершенно очевидно, что в отдельных случаях  использование пленок может иметь  ряд преимуществ (стерильность и  безболезненность нанесения, возможность  дозирования). Пленка также обладает хорошей фиксирующей способностью, легко удаляется и т. д. Особенно целесообразно их применение при  мокнущих и поврежденных участках кожной поверхности.

 

Мазевые карандаши

 

Мазевые карандаши могут  быть приготовлены по типу губных помад  Пользование ими удобно и гигиенично. Наряду с хорошей способностью к  освобождению лекарственных веществ  они должны обладать и определенной прочностью и мажущей способностью. Апробацию прошли мазевые карандаши  с новокаином, салициловой кислотой, дерматолом, серой и ксероформом. Можно рекомендовать следующие  прописи основ, удовлетворительных по формообразующим свойствам и  обеспечивающих оптимальную доступность  препаратов: 1) для новокаина и  салициловой кислоты - ланолина 2 части, воска желтого 1 часть, масла подсолнечного 1 часть; 2) для дерматола, серы и ксероформа-спермацета 3 части, парафина 7 частей. На этих основах  были приготовлены мазевые карандаши  с содержанием от 1 до 10% действующих  веществ с использованием методов  выливания и прессования аналогично получению цилиндрических суппозиториев. При испытаниях они получили положительную  оценку дерматологов. Упаковывают карандаши  в пластмассовые пеналы с крышкой. Приведенные примеры не ограничивают дальнейшего совершенствования  мазей. По-видимому, могут оказаться  перспективными мази, фиксированные  на бумаге, приготовленные по типу горчичников.

 

Трансдермальные терапевтические  системы

 

Известно, что лекарства, употребляемые перорально, оказывают  значительное влияние на ЖКТ и  часто приводят к его заболеваниям, это делает невозможным применение эффективных ЛВ (ацетилсалициловая  кислота, индометацин, скополамин, нитроглицерин  и др.). Введение же ЛВ в кровь с  помощью инъекций, хотя и предотвращает  их вредное влияние на ЖКТ, но не может обеспечить равномерное, дозированное и длительное введение лекарств.

 

Поэтому во многих странах  мира разработаны лекарственные  формы дозированного, непрерывного введения ЛВ в кровоток через кожный покров, минуя ЖКТ и избегая  недостатков инъекционного введения. Это трансдермальные терапевтические  системы (ТТС)

 

При применении ТТС нужно  учитывать физико-химические свойства ЛВ, физиологическое состояние поверхности  кожи (воспаление, степень повреждения  рогового слоя, проницаемость, возрастные и этнические различия и др.).

 

Процесс кожной абсорбции  ЛВ зависит от интенсивности кровоснабжения и химического состава поверхности  кожи. Кровоснабжение кожи идет из глубокой части дермы. В коже кровь на 60% является венозной. Здоровая кожа –  хороший барьер по отношению к  неблагоприятным факторам среды. Образующийся в клетках эпидермиса кератин  придает ему устойчивость к различным  механическим, физическим и химическим воздействиям. Выбрасываемые сальными железами липиды, смешиваясь с липидами кератиноцитов, образуют на поверхности  кожи жировую смазку, обеспечивающую её проницаемость и бактерицидность. С точки зрения физико-химических законов диффузии, кожа рассматривается  как простая мембрана.

 

Скорость высвобождения  ЛВ зависит от площади поверхности  участка кожа, на котором находится  ЛВ, а также от состава мазевой  основы и способа нанесения мази.

 

ТТС – это дозированная лекарственная форма, представляющая собой небольшого размера (круглую) пленку диаметром 1,8 см., и площадью 2,5 см 2 (рис. 4). Приклеивается она, как  правило, за ухом.

 

 

 

Рис. 4. Трансдермальная терапевтическая  система:

 

1 – покрывающая мембрана; 2 – резервуар лекарства; 3 – полимерная  мембрана, контролирующая скорость  высвобождения лекарственного вещества; 4 – контрольный адгезивный слой; 5 – предохранительная пленка

 

Направления в исследованиях  по разработке терапевтических систем:

 

- поиск новых полимерных  материалов;

 

- расширение номенклатуры  растворителей;

 

- расширение ассортимента  ЛВ, применяемых в ТТС.

 

Лекарственные вещества, вводимые в организм с помощью ТТС, должны:

 

- обладать достаточной  проницаемостью через кожу, чтобы  достигать кровотока в необходимых  количествах;

 

- быть высокоэффективными, т.е. в малых количествах оказывать  терапевтическое действие;

 

- обладать хорошей толерантностью  к коже;

 

- быть пригодным для  профилактического, длительного  применения или для заместительной  терапии.

 

По способу приготовления  ТТС подразделяются на 2 группы:

 

1 – многослойные пластыри, состоящие из отдельных слоев  (подложки, резервуара, мембраны, адгезивного  (клеящего слоя), поверхностной защитной  пленки, удаляющейся перед применением);

 

2 – это тоже многослойный  пластырь, но слой резервуара  и мембраны соединены в один  общий слой, который содержит  как ЛВ, так и вещества, способствующие  растворению и регулирующие высвобождение  ЛВ в кожу из слоя, клеящий  слой и поверхностная защитная  пленка.

 

В качестве подложки, на которой  крепится вся ТТС, используются ткани, бумага, полимерные пленки, металлизированные  покрытия, т.е. вещества, непроницаемые  для ЛВ и воды.

 

Резервуар, т.е. слой, в котором  находится действующее вещество, состоит из носителя, в качестве которого используют различные полимерные материалы.

 

В качестве веществ, способствующих растворению ЛВ, применяют этанол, ДМСО, метиловый эфир этиленгликоля, глицеринмоноолеат или церинтриолеат.

 

В качестве мембран применяют  различные полимерные пленки, полученные из полипропилена и др.

 

ЛВ диффундирует через  оболочку, эпидерму и, соответственно, через кожу в кровяное русло.

 

Самый простой пример –  перцовый пластырь. В качестве резервуара используется каучук, регулирующий скорость высвобождения действующего вещества – капсаицина. Действие обеспечивается в течение двух суток.