Биофармацевтическая оценка мягких лекарственных форм

 

Курсовая работа

 

по аптечной технологии на тему:

 

«Биофармацевтическая оценка мягких лекарственных форм»

 

Уфа - 2008

 

 

Содержание

 

Введение

 

Определение биодоступности

 

Биофармацевтические аспекты  мазей

 

Схема структуры кожи человека

 

Определение степени высвобождения  лекарственных веществ

 

- методы in vitro (метод равновесного  диализа через полупроницаемую  мембрану в модельную среду)

 

- методы in vivo

 

Факторы, от которых частично или полностью зависит эффективность  мази

 

Совершенствование мазей  как лекарственной формы

 

- ректальные мази

 

- сухие концентраты мазей

 

- концентраты на основе  бентонитов и других набухающих  веществ

 

- дерматологические пленки

 

- мазевые карандаши

 

Трансдермальные терапевтические  системы

 

Глазные терапевтические  системы

 

Выводы

 

Список литературы.

 

 

Введение

 

Мягкие лекарственные  формы (МЛФ) – это мази, пластыри, горчичники, суппозитории, медицинские  карандаши, пилюли, желатиновые капсулы. Все они имеют мягкую консистенцию, однако относятся к разным дисперсным системам. Например, мази, пластырные массы, горчичная паста, суппозитории, медицинские  карандаши (за исключением ляписных) являются системами с упруговязгопластичной  средой. Пилюли же изготавливаются  из пластичной массы и подсыхают  только при хранении, приобретая твердую  консистенцию.

 

В настоящее время удельный вес МЛФ в рецептуре аптек  составляет около 10 – 15 %, так как  большинство готовых препаратов этой группы изготавливается фармацевтической промышленностью (в основном это  пластыри, горчичники, медицинские  карандаши, капсулы и капсулированные  лекарства).

 

Цель и задачи курсовой работы:

 

1.  определить биодоступность  МЛФ;

 

2.  подчеркнуть методы  исследования высвобождения лекарственных  веществ из МЛФ;

 

3.  выделить факторы,  определяющие эффективность МЛФ.

 

 

Биодоступность лекарственного вещества

 

Биодоступность лекарственного вещества (ЛВ) - количество достигшего плазмы крови неизменного ЛВ по отношению  к количеству исходной дозы. При  энтеральном введении биодоступности в связи с потерями вещества меньше, чем при парентеральном введении. За биодоступность в 100% принимают величину препарата в системный кровоток при внутривенном введении.

 

Различают абсолютную и относительную  биодоступности.

 

Абсолютная биодоступность – это величина, характеризующая  долю поглощенного препарата при  внесосудистом введинии по отношению  к его количеству после внутривеннго ведения препарата.

 

Относительная биодоступность – это величина, определяющая относительную  степень ЛВ из испытуемого препарата  по отношению к всасыванию ЛВ из препаратов сравнения.

 

Сходная биодоступность (биоэквивалентность) – это величина, характеризующая  соотношение эффективности различных  препаратов, содержащих одно вещество в одной фазе.

 

Критерием оценки степени  влияния отдельных или суммы  фармацевтических факторов на активность лекарственного средства является тестомологическая (физиологическая) доступность препаратов. Биологическая доступность фактически характеризует качество лекарства. Мерой биологической доступности (БД) служит отношение (в процентах) количества всасывающегося лекарственного вещества, назначенного в исследуемой  лекарственной форме (S), к количеству того же лекарственного вещества, назначенного в той же дозе, но в виде стандартной  лекарственной формы (S1). Биологическая  доступность может быть определена по следующей формуле:

 

 

(1 )

 

Биофармацевтические аспекты  мазей. Схема структуры кожи человека.

 

Кожа – сложный орган, который выполняет следующие  функции: защитную, терморегуляции, секреторную  и потоотделения, всасывания и, и  благодаря наличию рецепторов, носителя ощущений. Кожа взрослого человека имеет общую площадь около 1,5 м2 и состоит их трех слоев (рис. 1):

 

- эпидермис (подкожница);

 

- собственно кожа (дерма);

 

- подкожная жировая клетчатка.

 

 

 

ЭпидермисДерма       Подкожная клетчатка

 

Рис. 1. Схема строения кожи человека:

 

1- роговой слой; 2 – капиллярный  слой; 3 – сеть капилляров; 4 –  кровеносный сосуд

 

Подкожница (эпидермис) состоит  из постоянно меняющихся пяти слоев  клеток. Представляет собой полупроницаемую  мембрану, лишенную кровеносных сосудов.

 

Наружный слой подкожницы – роговой – состоит из кератинизированных клеток и пронизан протоками потовых  и сальных желез, волосяными фолликулами. Эти клетки физиологически пассивны, выполняют защитные функции и  представляют собой основной барьер для попадания ЛВ и микроорганизмов  в организм человека. Толщина первых двух слоев около 4 мм.

 

Дерма состоит из эластичных волокон, пронизанных кровеносными, лимфатическими сосудами и нервными окончаниями. В дерму также открываются  протоки различных желез (потовых, сальных). Через дерму хорошо всасываются  жирорастворимые вещества, которые  иногда могут оказывать токсические  эффекты (резорцин, цинка сульфат, кислота  борная, кислота салициловая, хлороформ).

 

Подкожная клетчатка состоит  из пучков соединительной ткани с  зернами подкожного жира (си. рис. 1).

 

Пути проникновения ЛВ через кожу. Всасывание ЛВ происходит через эпидермис, сальные и потовые  железы и волосяные луковицы (рис. 2). Количество всасываемого вещества зависит  от площади нанесения мази и толщины  кожи. Всасывание может быть усилено  интенсивным втиранием мази и  зависит от состояния кожи, наличия  заболевания и величины рН. У здоровых людей значение рН составляет от 5,5 до 6,5 – 7,0. При воспалительных процессах  рН кожи снижается. Количество всасываемого ЛВ увеличивается с повышением рН.

 

 

 

 

Рис. 2. Пути проникновения  лекарственных веществ через  кожу:

 

А – трансдермальный: 1 –  межклеточный; 2 – трансцеллюлярный;

 

Б – через поры: 3 – трансгладулярный (через стенки фолликул и протоки  сальных и потовых желез); 4 - трансфолликулярный

 

Качество мази определяется многими показателями, в том числе  способностью мазевых основ высвобождать ЛВ и скоростью всасывания ЛВ. Процесс  всасывания складывается из следующих  стадий:

 

- растворение ЛВ в основе;

 

- диффузия ЛВ в границах  нанесения слоя мази;

 

- проникновение ЛВ в  кожу.

 

Рассчитать количество всосавшегося ЛВ можно по формуле:

 

(2)

 

где Q – количество всосавшегося вещества за определенное время t; D –  константа диффузии; А – концентрация вещества; С – растворимость ЛВ в основе (определяется in vitro и in vivo).

 

Зная строение кожи человека, пути и этапы проникновения ЛВ через неё, можно:

 

- облегчить определение  рациональных дозировок ЛВ для  использования их в лечебной  практике (с помощью экспериментальных  данных, полученных методами in vitro и  in vivo);

 

- ускорить направленный  поиск новых препаратов с желаемыми  закономерностями распределения  в организме, а в некоторых  случаях и с более высокой  или более широкой активностью;

 

- обосновать применение  фармацевтических факторов в  производстве лекарств.

 

Определение степени высвобождения  лекарственных веществ

 

Этот критерий оценки качества мазей должен стать основным при  стандартизации и бракераже мазей. Разработаны методики определения in vitro и in vivo, имеются данные о большом  количестве прописей с разными ЛВ и различными основами.

 

Методы in vitro

 

Техническое выполнение экспериментов in vitro может быть различно и определяется главным образом свойствами включенных препаратов.

 

Прямая диффузия. В этом случае проба мази должна находиться в непосредственном контакте со средой, в которую диффундирует ЛВ.

 

Диффузия через мембрану. Суть метода заключается в том, что  исследуемая мазь отделена от водной среды полупроницаемой мембраной. Это целлофан или липоидные мембраны животного происхождения, например яичная оболочка, отрезок кишки, кожа животного. Среды для диализа  тс же, что и в первом случае, т. с. водные растворы или вода.

 

Аппаратурное оформление этих исследований может быть различным. В последние годы появилось много  установок, максимально приближающих условия опыта к условиям живого организма. Чаще всего это двухкамерные установки, разделенные мембранами или мембранными системами. В  одной из камер находится мазь, в другой - среда для диализа. Несмотря на конструктивные различия, установки  подчинены одному принципу и отражают одинаковые зависимости.

 

М – доле равновесного диализа  через полупроницаемую мембрану в модельную среду можно изучить  влияние:

 

- природы мазевой основы;

 

- концентрации ЛВ в  мази;

 

- степени дисперсности  ЛВ.

 

Исследование влияния  фармацевтических факторов на высвобождение  ЛВ из суспензионных мазей проводят на мазях-моделях, приготовленных на различных  основах (вазелин; вазелин 9 частей, ланолин 1 часть, свиной жир; абсорбционная основа ХНИХФИ; эмульсионная основа В/М и  М/В и др.) с сульфаниламидными  препаратами (стрептоцид, норсульфазол, сульфацил-Na) в различной концентрации (1, 5, 10 %). ЛВ должны быть в двух формах извлечения:

 

- размер частиц 1 – 10 мкм;

 

- размер частиц не более  100 – 120 мкм.

 

Диализная среда подбирается  с учетом физико-химических свойств  лекарственных препаратов:

 

- для сульфацила Na – вода;

 

- для стрептоцида –  0,1 н. HCl

 

2,0 г. Мази (точная навеска)  наносят на целлофановую пленку, которую затем неподвижно укрепляют  на конце диализной трубки  резинкой-обхваткой.

 

 

 

 

Рис. 3. Схема устройства для  определения скорости высвобождения  лекарственного вещества путем диализа  через пленку:

 

1 – трубка для диализа, 2 – целлофановая пленка, 3 – пипетка, 4 - термометр

 

Опыт проводят в трехкратном  повторении на трех навесках мази одного образца.

 

Определение содержания сульфаниламидных препаратов в диализате. Для количественного  определения лекарственного препарата  в диализате используют метод  ультрафиолетовой спектрофотометрии. Из литературных источников известно, что растворы изучаемых сульфаниламидных препаратов подчиняются закону Бугера-Ламберта-Бера в довольно широком диапазоне концентраций. УФ-спектры СА препаратов имеют максимальные поглощения в области длин волн от 250 до 261 нм.

 

Определение содержания ЛВ в  диализате проводится после проведения соответствующих разведений. 5 ml диализата  вносят в мерную колбу вместимостью 25 или 50 мл. и доводят соответствующей  диализной средой до метки, перемешивают. Параллельно проводят «слепой опыт»  по измерению оптической плотности  мазевых основ в УФ-области  спектра, где наблюдается максимальное поглощение препаратами. 0,5 г. (точная навеска) мазевой основы в бюксе, осторожно  расплавляют на водяной бане и  извлекают соответствующим растворителем  в мерную колбу вместимостью 100 мл (раствор А). 2 мл. раствора А помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл. и вновь разводят соответствующим  растворителем (раствор Б). 5 мл. раствора Б переносят в мерную колбу  вместимостью 50 мл. и измеряют оптическую плотность полученного раствора Д0 при длинах волн от 225 – 290 нм. В  кювете с толщиной слоя равным 10 мм., применяя в качестве стандартного нулевого раствора соответствующий растворитель.

 

Количество высвободившегося лекарственного препарата и обнаруженного  в диализате в процентах (С) рассчитывают по формуле:

 

, (3)

 

где D – оптическая плотность  диализата; А – разведение отобранной пробы, V – объем (общий) диализной  среды, мл; Еср – удельный показатель поглощения; q – объем диализата, взятый д/анализа, мл; р – количество лекарственного препарата в навеске  мази, мг

 

 

Методы in vivo

 

В отличие от методов in vitro эти методы позволяют дать оценку сразу двум процессам: способности  мазевой основы освобождать активные компоненты и степень резорбции  последних через кожу.

 

Методы in vivo могут быть классифицированы следующим образом.

 

1. Определение резорбированного  количества препаратов по разнице  между нанесенной пробой и  невсосавшейся частью. Подобная  оценка допустима на коже как  животного,- так и человека. Определенное количество мази наносят и равномерно растирают на строго ограниченном участке кожи, используя шаблон. На этот участок с помощью манжеты оказывают давление 100 мм рт. ст. Пробу повторяют до тех пор, пока наложенные на испытуемую область диски фильтровальной бумаги перестанут воспринимать мазь. В них определяют количество нерезорбировавшегося препарата. Количество препарата, проникшего в кожу, устанавливают по разнице.

 

2. Гистологические исследования  позволяют определить с помощью  микроскопа, какого слоя кожи  достиг препарат. Мазь наносят  на де-пилированный участок кожи  животного, затем после его  забоя делают гистологические  срезы. Они могут быть продольными  (для определения глубины проникновения)  или поперечными (для оценки  области распространения мази).

 

3. Определение после локального  нанесения препаратов, разорбировавшихся  в крови, органах и тканях, выделениях  или выдыхаемом воздухе.

 

4. Регистрация биологических  или токсических реакций, вызываемых  данным препаратом (реакция зрачка, изменение болевых ощущений, сердечного  ритма, наступление судорог или  летального исхода и т. д.).

 

5. Радиоизотопный метод  с применением меченых препаратов.

 

Как методы in vitro, так и  методы in vivo дают относительные результаты. Если к первым нужно подходить  критически на основании того, что  они не учитывают физиологических  функций кожи, то и вторые дают лишь приближенные результаты. Кожа человека как по проявлению функций, так и  по структуре существенно отличается от кожи животных. Окончательную оценку мази можно получить лишь в условиях клиники.

 

Качество и сохранность  МЛФ определяется её упаковкой и  условиями хранения. Определение  целостности упаковки является последним  этапом контроля качества лекарств. Эффективность  же во многом зависит от таких факторов, как: