Дитячі лікарські форми

Перший етап здійснюється за участю монооксигеназних систем, основними компонентами яких є цитохроми Р-450 та НАДФН.

Другий етап – це утворення  парних сполук з залишком глюкуронової, сірчаної та оцтової кислот і кон'югатів з глутатіоном та іншими амінокислотами. В результаті утворюються високополярні, добре розчинні у воді метаболіти (фармакологічно неактивні), які майже не проникають у тканини та швидко виводяться нирками. Результатом цього процесу є припинення фармакологічного ефекту ліків.

Біотрансформація ліків  у дітей відбувається повільніше, ніж у дорослих, і змінюється в  широких межах під впливом різних факторів: порушень гемодинаміки, мікроциркуляції, гіпоксії, харчування, КОС та ін.

Необхідно відзначити, що ряд  ліків здатні інгібірувати ферменти печінки (еритроміцин, лівоміцетин, індометацин  та ін.), внаслідок чого знижується інактивація  інших ліків і зростає їх концентрація в крові. Ряд інших ліків (фенобарбітал, дифенін, ноксирен, амідопірин, бутадіон, хлозепід, кофеїн, камфора, теофілін, рифампіцин та ін.) здатні стимулювати ферменти печінки, прискорювати метаболізм ліків та знижувати їх ефективну концентрацію в крові.

Екскреція ліків нирками відіграє важливу роль в їх терапевтичному ефекті. Виведення ліків нирками характеризується трьома процесами: фільтрацією, секрецією та реабсорбцією. Чим молодше дитина, тим гірше її організм справляється з навантаженням ЛР, хоча це зовсім не означає, що нирки дитини будь-якого віку не пристосовані до підтримання гемостазу в фізіологічних умовах.

Зниження функції нирок  є одним з найважливіших факторів, що провокують інтоксикацію медикаментами.

Застосування препаратів з основними властивостями (натрію гідрокарбонат, діакарб та ін.) потенціює  та подовжує ефекти основ (алкалоїди  та ін.) і знижує ефекти слабких кислот (саліцилати, індометацин, фенобарбітал та ін.), а кислі сполуки (амонію хлорид, аскорбінова кислота, метіонін) діють  в протилежному напрямку.

Швидкість екскреції нирками  залежить від співвідношення внутрішньо та зовнішньоклітинної фракції ліків, яке змінюється при порушеннях КОС, гемодинаміки й мікроциркуляції.

Екскреція ліків нирками в новонароджених здійснюється повільніше, ніж у старших дітей.

Швидкість дозрівання виділювальної  функції нирок коливається в  широких межах – від 2 міс. до 2 років. Тому заздалегідь передбачити швидкість екскреції нирками ЛР неможливо, її необхідно визначати.

ЛР, які елімінуються переважно  шляхом ниркової екскреції, виводяться в дітей раннього віку повільніше, ніж у дорослих (особливо в перші 7–14 днів життя), і їх необхідно вводити  як можна рідше. Перш за все це стосується антибіотиків, що широко застосовуються в практиці лікування дітей.

 

1.3 Особливості  фармакодинаміки в дитячому віці

 

Фармакологічні ефекти медикаментозних  засобів залежать не тільки від наведених  факторів, але й від ступеня морфологічної, функціональної зрілості клітин, тканин, систем та органів, що являють собою точки прикладення ліків. Анатомо-фізіологічні особливості організму, що росте, є одним з найважливіших факторів, що лежать в основі зміни чутливості дитини до лікувальних речовин на протязі її життя.

Серед цих факторів треба  відзначити в першу чергу особливості  обмінних процесів, зокрема вищий  рівень основного обміну. Діти чутливіші до втрат рідини, порушень водно-сольового обміну, недостатнього надходження в організм вуглеводів, білків, вітамінів та ін.

Слід указати також  на особливості функціонування в  дітей в різні вікові періоди ендокринних залоз, які визначають як рівень та ефективність регуляторних механізмів організму, що росте, так і інтенсивність метаболічних процесів у дітей. Для дітей раннього віку характерні недостатня продукція вазопресину, недостатня функція кори надниркових залоз, статевих залоз, що нерідко призводить до посилення дії одних фармакологічних засобів, наприклад наркотичних, і ослаблення інших.

Яскравим прикладом впливу морфологічної, біохімічної функціональної зрілості органів на фармакодинаміку  ліків є вікові особливості легенів, шкіри. Наприклад, шкіра новонароджених та дітей раннього віку більш проникна, захисна функція її нижча, що пов'язане з більшим вмістом в ній води й меншим – колагенових волокон. Крім того, в новонароджених площа поверхні тіла відносно маси тіла більша. В зв'язку з цим місцеве застосування різних ліків у вигляді мазей, лініментів може призвести до того, що в дітей виникнуть загальні ефекти, аж до інтоксикації і навіть отруєння внаслідок резорбції крізь пошкоджену (і навіть непошкоджену) шкіру, що спостерігається при застосуванні саліцилатів, розчинів фенолу, борної кислоти або інших медикаментозних засобів.

Аналогічні приклади можна  навести і стосовно органів дихання. Морфофункціональна незрілість альвеолярних клітин щодо синтезу сурфактанта, яка  знаходиться в основному в  прямій залежності від гестаційного віку та зрілості новонародженого, істотно впливає на адаптацію легенів внутрішньоутробного життя. Виражена васкуляризація слизової оболонки носа та інших відділів верхніх дихальних шляхів забезпечує схильність до набряку, що при підвищеній чутливості до ліків може викликати в дитини набряк гортані, а при інтраназальному введенні створити небезпеку резорбтивної дії, наприклад, нафтизину.

Повнокрів'я, щільність та менша еластичність легенів у  дітей раннього віку, менший об'єм грудної  клітини та легенів відносно всього тіла провокують схильність до запальних та застійних явищ. З урахуванням викладеного використання для дітей ліків, що призводять до порушення дихання, може посилювати кисневу заборгованість організму та сприяти розвиткові метаболічних розладів.

Залежність фармакодинаміки  від морфофункціональної зрілості структур ще сильніше простежується  за впливом ліків у дітей на центральну нервову систему. Ці особливості визначені недостатнім розвитком у новонародженого кори мозку, пірамідних шляхів, смугастого тіла, низьким вмістом в мозку медіаторів (норадреналіну, серотоніну та ін.). Регулюючий вплив кори головного мозку на інші, нижчі відділи ЦНС, недостатній. Проміжний мозок в основному регулює життєво важливі функції новонародженого. Функціонально дихальний та серцево-судинний центри працюють в умовах істотно обмежених компенсаторних можливостей, тому в новонароджених і дітей раннього віку за несприятливих умов вони швидко виснажуються, що слід мати на увазі при проведенні реанімації та інтенсивної терапії цьому контингенту хворих. Слід ще раз підкреслити роль підвищеної проникності для ліків у дітей раннього віку гематоенцефалітного бар'єра, що створює умови для утворення в головному мозку високих і навіть токсичних концентрацій ЛЗ, особливо огаатів, барбітуратів та ін.

Однак в найбільшій мірі вплив ЛР, що надійшла в організм, залежить від зрілості, розподілу та густоти рецепторів як у ЦНС, так і в інших системах і органах, оскільки самий ступінь насиченості рецепторів молекулами ліків забезпечує повноцінність фармакологічного ефекту. Кількість же рецепторів, зрілість та густота цих структур знаходяться в прямій залежності від віку дитини, ступеня доношуваності, преморбідного фону, повноцінності генетичних факторів, які контролюють їх утворення й розвиток.

Вікові особливості фармакодинаміки  та фармакокінетики слід ураховувати  при виборі ліків та визначенні їх дози для дітей.

 

1.4 Особливості  дозування лікувальних препаратів для дітей

 

Питання вибору дози ліків  для дітей є одним з найскладніших  у педіатричній фармакології. Головним завданням при цьому є визначення такої дози, яка б підтримувала стабільну терапевтичну концентрацію в організмі. Багато які з запропонованих формул та коефіцієнтів були розраховані на пошуки оптимальних варіантів перерахування маси дорослого на масу дитини. В історичному аспекті можна вказати на перші таблиці таких коефіцієнтів в терапевтичних довідниках Юнкера (1723), Гауба (1738), таблиці Гуфеланда, Зейферта, Багинського, а також ряд формул, серед яких особливою популярністю довгий час в XIX віці користувалася формула Юнга (1813): доза для дитини визначалася за дробом, чисельником якого є кількість років дитини, а знаменником – те ж число, збільшене на 12, наприклад, для дитини 4 років: 4 / (4 + 12) = 1/4.

На початку ХХ століття користувалася популярністю формула Фукс (1928):

 

доза дорослого * сиква  дитини

доза дитини = –

сиква дорослого

 

Пропонуючи цю формулу, Фукс поклала в її основу твердження Пірке, згідно з яким квадрат висоти тіла в положенні сидячи (Sitzhohequadrat, або скорочено Siqua) відповідає інтенсивності обміну речовин та потребі організму в їжі – цей термін у вітчизняній фармакології перекладений як «квадрат висоти тіла» – скорочено «сиква».

У наш час більш точними при визначенні дози для дитини вважаються два методи:

а) визначення дози в залежності від маси тіла;

б) визначення дози в залежності від площі поверхні тіла.

При цьому багато авторів  віддають перевагу співвідношенню доза / площа поверхні тіла, оскільки ряд важливих фізіологічних показників дитячого організму (значення водно-сольового обміну, хвилинний об'єм серця, рівень ниркової фільтрації та ін.) краще корелюють з поверхнею, ніж з масою тіла. А стан фізіологічних параметрів багато в чому визначає розподіл лікувальних препаратів в організмі дитини. В гідролабільних дітей з нестійким водним обміном при перевищенні маси тіла розрахунок доз в залежності від площі поверхні тіла має особливе значення, бо застосування ліків таким дітям з розрахунком дози на базі маси тіла може призвести до прояву токсичних ефектів.

А. 3. Маневич (1970), визначаючи підходи до вибору доз лікувальних препаратів для дітей, вважає доцільним урахування таких принципів:

Діти більш чутливі, ніж  дорослі, до одних речовин і менш чутливі до інших. В основу цього  положення покладені висновки Mole (1963) стосовно чутливості дітей до лікувальних  препаратів.

Дітям молодшого віку потрібні відносне більші дози препаратів, ніж дорослим.

При обчислюванні доз препаратів для дітей слід ураховувати відносно більшу поверхню тіла, більший об'єм циркулюючої крові та більш високі обмінні процеси. Ці положення в. Нагпаск (1960) поклав в основу дозування ліків для дітей;

Схеми для дітей з нормальним фізичним розвитком та з надлишком  або недостатністю маси тіла наведені в табл. 1 та 2 відповідно.

 

Таблиця 1. Дозування лікувальних  препаратів для дітей

 

Вік	Частина дози для  дорослого	Дозис-фактор по Harnack
1 міс	1/10	1,8 / от 0 до 1 років /
6 міс	1/5	1,8 / от 0 до 1 років /
1 років	1/4	1,8 / от 0 до 1 років /
3 років	1/3	1,6 / от 1 до 6 років /
7 років	1/2	1,4 /от 6 до 10 років /
12 років	2/3	1,2 /от 10 до 12 років /
Дорослий	1	1,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Співвідношення поверхні тіла залежно від віку, зросту і маси тіла дитини

Возраст	Маса, кг	Зріст, см	Поверхня  тіла, м2	Процентне відношення до дорослим
				% маси	% поверхності
Новорождені	3,5	50	0,25	5	14
2-3 міс	5	60	0,28	8	16
6 міс	7,5	65	0,35	11	20
1 рік	10	75	0,43	15	25
3років	15	97	0,6	23	35
6 років	20	115	0,85	30	46
7років	23	123	0,9	35	50
9 років	28	135	1,0	42	50
10 років	30	140	1,05	46	60
12 років	40	142	1,2	62	70
14 років	50	150	1,43	77	86
Дрослі	70	162	1,73	100	100

 

 

 

 

При визначенні дози для  дитини на підставі дозис-фактора дозу ліків для дорослого перераховують на 1 кг маси тіла, приймаючи за стандартну масу дорослого, що дорівнює 70 кг. Далі одержаний результат помножують на дозис-фактор відповідно до віку дитини та на масу її тіла (в кілограмах):

 

 

 в якій ДД - дитяча доза; ВД - доросла доза; m - маса тіла дитини, кг; ДФ - дозис-фактор. Розрахунок за даною формулою позво-ляет більш точно визначити необхідні для конкретної дитини дозування лікарських препаратів, оскільки враховується конкретна маса тіла дитини і вікові особливості обмінних процесів [39]. 
Однак існує можливість ще більш точно визначити необхідну даній конкретній дитині дозування лікарських препаратів на основі площі поверхні його тіла. В даному випадку застосовують наступну формулу:

 

 

 

 

 

де ND - нормальна  доза; КО - поверхня тіла

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. Лікарські форми  в педіатрії, їх біофармацевтична  оцінка

 

2.1 Рідкі лікарські форми

 

Всі види рідких пероральних лікарських форм (розчини, мікстури, краплі, настої, відвари, суспензії, емульсії) широко застосовуються в дитячій практиці. Така популярність їх пояснюється окрім біофармацевтичних аспектів, пов'язаних з рівномірністю і швидкістю всмоктування лікарських речовин, їх розподілом і виведенням, також виключенням хворобливості при прийомі ліків, точністю дозування. Але в рідких лікарських формах, як ні в одній іншій формі, виявляються такі властивості препарату, як смак, запах, які незрідка є причиною багатьох ускладнень при фармакотерапії. На усунення неприємного смаку і запаху, додання лікам привабливого зовнішнього вигляду направлена зараз увага дослідників багатьох країн. У створенні ліків з покращеним смаком і полягає одна із специфічних особливостей рідких лікарських форм для дітей.