Дитячі лікарські форми

Дитячі лікарські  форми

 

Вступ

 

У наш час важко знайти дитину першого року життя, яка б  не одержувала тих або інших лікувальних  засобів. Частота прийняття медикаментів зростає з віком.

До дитячих лікарських препаратів відносяться лікарські препарати, дозволені до застосування в дитячій практиці у відповідних віку дозах і лікарських формах, що забезпечують терапевтичний ефект і зручність застосування.

Анатомо-фізіологічні особливості  дитячого організму вимагають створення  лікарських форм, що мають високу біодоступність, фармако-терапевтичну ефективність і  мінімальний побічний ефект.

Дитячий організм має специфічні особливості, які визначають його особливу чутливість до лікарських засобів і  своєрідну реакцію організму на їх введення, результатом чого є розвиток токсичних чи небажаних побічних явищ.

Лікарська терапія в дитячому віці істотно відрізняється від лікування дорослих не тільки в кількісному, але й у якісному відношенні.

У дитячому віці лікарська  терапія повинна враховувати  всі анатомо-фізіологічні особливості організму, які визначають його реакцію на введення лікарських препаратів. Організм дитини характеризується малою масою при великій поверхні тіла, великим обсягом позаклітинної рідини, своєрідним зв'язуванням білків з лікарськими речовинами, незрілістю і недостатністю ферментних систем, що метаболізують ліки в крові, незрілістю регуляторних механізмів і т. п.

Серед інших фізіологічних  факторів, що впливають на фармакокінетику  лікарських речовин, має велике значення вік дітей.

Особливу увагу варто  приділяти застосуванню лікарських засобів недоношеним дітям, у  яких період адаптації до самостійного життя триває набагато довше.

Період дитячого віку характеризується швидким ростом, прибавленням маси дитини, а також інтенсивним водним обміном. Тому важливо правильно  визначати дозування. Доцільно використовувати лікарські засоби в діапазоні мінімальних і середніх терапевтичних доз і по можливості короткими курсами. Дозу підбирають строго індивідуально.

Також важливо правильно  вибрати спосіб введення і лікарську  форму з урахуванням маси і  віку дитини, характеру захворювання і фізико – хімічних властивостей лікарських речовин.

У ранньому віці для дітей  часто використовують ін'єкційне  введення лікарських препаратів, перевага якого – швидкість настання терапевтичного ефекту, повнота всмоктування лікарських речовин, можливість регулювання вмісту лікарської речовини в кров'яному руслі. Однак цей метод має серйозні недоліки: болючий фактор, ушкодження нервово-м'язового апарата, високі концентрації лікарських засобів, здатні викликати інтоксикацію при швидкому введенні препарату. Виходячи з цього, віддають перевагу пероральному прийому ліків. При пероральному прийомі важливе значення має смак і запах лікарського препарату. Гіркі, кислі, солоні, неприємні на вид і запах ліки викликають у дітей негативні емоції, що може різко знизити терапевтичну дію лікарських засобів. Тому дитячі лікарські форми повинні бути коригованими. Але необхідно пам'ятати, що надмірне і нерозбірливе додавання коригентів може привести до зниження терапевтичної активності дитячих лікарських препаратів.

В останні роки широко використовується ректальне призначення лікарських препаратів, що знімає проблему смаку  і запаху, а також сприяє зменшенню  побічних дій і особливо алергійних реакцій.

Отже виготовлення лікарських форм для дітей досить складний процес, тому його вивчення та удосконалення  є актуальною проблемою.

 

1. Особливості  дитячого організму.

 

1.1 Особливості  фармакології лікувальних засобів у дитячому віці

 

Відомо, що взаємодія препарату  з організмом відбувається трьома етапами:

фармакологічний, до якого  належить вивільнення речовини з  лікарської форми;

фармакокінетичний, до якого  належать процеси вбирання, розподілу  та виведення ліків з організму;

фармакодинамічний, в процесі  якого здійснюється взаємодія препарату  з рецептором в біофазі.

Фармакологічний ефект залежить від ступеня насичення специфічних  рецепторних структур молекулами лікувального препарату. Адже кількість специфічних рецепторів, ступінь їх зрілості, диференціювання можуть бути різними в залежності від віку, преморбідного фону, доношуваності дитини та ін. Крім того, дія введеного препарату залежить не тільки від дози, але й від об'єму розподілення, ступеня зв'язування препарату з білками крові та ліпофільності лікувальних засобів. Поряд з урахуванням уведених доз препаратів, характеру та особливостей розподілу їх в організмі неабияке значення мають стан і повноцінність метаболічних процесів у печінці та інших органах, а також ниркової екскреції, які забезпечують видалення, елімінацію ліків з організму.

Організм дитини, особливо новонародженої, характеризується багатьма особливостями як крові, так і  функцій систем та органів, що забезпечують всмоктування, розподіл, взаємодію  з рецепторами та елімінацію ліків. У зв'язку з цим процеси кінетики та динаміки ліків в організмах дітей і дорослих істотно відрізняються.

 

1.2 Особливості  фармакокінетики в дитячому віці

 

1.2.1 Шляхи введення  ліків

1. При ентеральному шляху введення необхідно враховувати розчинність ЛР в ліпідах, здатність до дисоціації, характер та об'єм харчової маси, перистальтику кишечника, наявність та характер патологічного процесу в органах травлення, стан секреції травних залоз, мікробну флору кишечника, циклічні процеси (здатність до багатократного виділення ЛР в ротову порожнину, шлунок та кишечник з наступним всмоктуванням в кров). Недоліками ентерального шляху введення є складність урахування наведених факторів, кількісної оцінки руйнування лікувальної речовини в кишечнику, печінці, а також включення її в циклічні процеси (повторна резорбція).

При парентеральному введенні забезпечуються більш швидке надходження препарату в кров в незмінному вигляді та точність дозування. Недоліками є травмування тканин під час ін'єкції, больова реакція, небезпека утворення тромбів, емболії судин, необхідність ретельного додержання правил асептики та більш виражена небезпека непередбачуваних реакцій (анафілактичний шок, колапс, серцева аритмія, судороги та ін.).

Інгаляційний  шлях дозволяє вводити газоподібні, пароподібні, рідкі й тверді (у формі азрозолів) речовини, які надходять у кров в незмінному вигляді. Недоліком є реакція подразнення, що супроводжується спазмами гладких м'язів гортані, бронхів, кашлем, рефлекторним впливом на серце та інші.

Крізь шкіру можна вводити деякі жиророзчинні речовини (у формі мазей, лініментів) та електроліти (методом електрофорезу). Цей шлях має обмежене значення.

 

1.2.2 Механізми  всмоктування

Всмоктування лікувального препарату залежить від шляху  введення. При парентеральному шляху  ліки надходять безпосередньо в  кров (при внутрішньовенному та внутрішньоартеріальному  введенні) або з підшкірної основи, м'язів (при підшкірному та внутрішньом'язовому введенні), з порожнин (при введенні в плевральну та очеревинну порожнини, в спинномозковий канал, в порожнину суглоба та ін.), з легеневих альвеол (при інгаляції), минуючи печінку.

Всмоктування електролітів є пропорціональним до їх розчинності  в ліпідах. Іонізовані лікувальні засоби погано розчиняються в ліпідах і погано всмоктуються. Тому всмоктування електролітів відповідає розчинності в ліпідах неіонізованої форми речовини.

При призначенні препарату  процеси його засвоєння та розподілу  у великій мірі залежать від його фізичних властивостей. Як правило, він має пройти крізь стінку капіляра від місця введення в русло циркуляції, а звідти знов перетнути капілярну стінку, щоб дістатися до місця прикладення його дії. Здатність ліків проникати крізь стінки капіляра, клітинні мембрани та інші бар'єри залежить від розмірів та форми його молекули, його розчинності в водній та ліпідній фазах.

З усіх молекулярних механізмів всмоктування ліків провідне місце належить чотирьом:

пасивна дифузія водорозчинних  ліків;

пасивна дифузія жиророзчинних  ліків;

активний транспорт;

піноцитоз/фагоцитоз;

Найбільш розповсюдженим механізмом всмоктування є дифузія, яка йде лише за градієнтом концентрації.

На всмоктування лікувальної  речовини в шлунково-кишковому тракті впливають такі фактори:

рН вмісту шлунка. У кишечнику середовище має слаболужну реакцію (7,3–7,6). В зв'язку з цим у новонародженого й дітей раннього віку утруднене всмоктування ліків, що мають слабокислу реакцію, бо вони більше іонізуються (ацетилсаліцилова кислота, барбітурати, налідиксова кислота та ін). Ліки, що є слабкими основами (амідопірин, алкалоїди), навпаки, менше дисоціюють і тому краще всмоктуються. В слабокислому середовищі шлунка менше розщеплюються деякі пеніциліни, внаслідок чого зростає їх біодоступність при прийнятті всередину.

Великий вплив на всмоктування ЛР мають характер та об'єм їжі, яка може змінювати рН вмісту ШКТ. Істотне значення має також хелатоутворення. Хелатні сполуки погано всмоктуються в кишечнику. Вони утворюються при взаємодії ЛР з молочними продуктами, які містять багато казеїнату кальцію, деякими овочами, які містять залізо, та ін. Жири, навпаки, підвищують всмоктування деяких жиророзчинних речовин (вітаміни К, А

У ранньому віці спостерігається  низький вміст мікробної маси в кишечнику, що впливає на всмоктування деяких ліків.

У дітей раннього віку слабо  розвинена жовчовиділювальна функція  печінки, що також впливає на процес всмоктування ліків.

Неоднаково функціонують ферментні системи кишечника: ферменти активного всмоктування та ферменти, що утворюють полярні метаболіти, розвинені слабо, а ферменти, що розщеплюють  ефірні зв'язки, функціонують краще.

Пасивна дифузія деяких ліків  через особливості структури  слизової оболонки в дітей раннього віку відбувається швидше, тому їх концентрація в крові може бути більшою, ніж  у дорослих, при прийнятті тієї ж дози на 1 кг маси тіла (наприклад, в новонароджених дітей концентрація ампіциліну в 2–3 рази вища, ніж у дітей шкільного віку). В той же час у дітей раннього віку через низьку ферментативну активність кишечника утруднене активне всмоктування, внаслідок чого речовини, що активно всмоктуються (вітаміни, похідні пуринів, піримідинів, амінокислот, тетрацикліни та ін.), проникають у кров повільніше (наприклад, рибофлавін у новонароджених дітей всмоктується за 16 год, а в старших дітей – за 3 – 4 год). Всмоктування ліків у дітей уповільнюється при порушенні гемодинаміки та запаленні слизової оболонки кишечника.

На всмоктування ліків  впливає комбінація лікувальних  засобів. Наприклад, антациди, підвищуючи рН, сприяють іонізації кислих сполук та уповільнюють їх всмоктування (оральні антикоагулянти, сульфаніламіди, нітрофурани, фенобарбітал). ПАСК зменшує всмоктування рифампіцину. Будь-яке проносне у великих дозах викликає втрати білка й калію, що підвищує ризик дигіталісної інтоксикації.

Всмоктування лікувальних  препаратів порушується при захворюваннях  ШКТ, які змінюють рН середовища, перистальтику, мікробну флору, вміст ферментів  в кишечнику.

У дітей раннього віку всмоктування в шлунку інтенсивніше, ніж у дітей  після 1 року, що пов'язане з особливостями структури слизової оболонки.

При призначенні ліків усередину велике значення має лікарська форма. Загальним правилом є те, що розчини всмоктуються краще, ніж порошки, всмоктуваність яких залежить від ступеня дисперсності часток, а порошки, в свою чергу, всмоктуються краще, ніж таблетки, драже й гранули. У віці до п'яти років перевагу слід віддавати рідким лікарським формам. Усі перелічені фактори, на які істотно впливають також гострі інфекції, гарячка, захворювання ШК.Т, порушення водно-електролітного балансу, гемодинаміки та КОС, відіграють важливу роль швидкості всмоктування, а отже й біодоступності ліків, під якою розуміють ту частку (в процентах) від прийнятої дози, що надійшла в кров.

 

1.2.3 Розподіл лікувальних препаратів

Розподіл ліків в організмі дітей здійснює система кровообігу. Велика роль належить альбуміну плазми, який виконує зв'язуючу і транспортну функції. Нерозчинні у воді сполуки транспортуються лише в зв'язному стані. Тільки незв'язана форма може зазнати біотрансформації та виділення й чинити тривалий ефект.

При проведенні фармакотерапії необхідно враховувати наведені нижче особливості розподілу ліків у ранньому дитячому віці.

Зв'язування ліків  з білками крові в дітей раннього віку знижене через нижчий вміст загального білка, гаммаглобулінів та ліпопротеїнів, знижену здатність альбумінів до зв'язування, а також підвищений вміст ендогенних речовин, що конкурують з ліками за місця зв'язування в молекулах білків (вільні жирні кислоти, білірубін).

ЛР можуть зв'язуватися  не тільки з альбумінами та глікопротеїнами, але й з форменними елементами крові. Активність відновлюючих ферментів еритроцитів (наприклад, глютатіонредуктази) в крові новонароджених значно нижча, ніж у дорослих. Крім того, в крові новонароджених міститься фетальний гемоглобін, який легко оксидується. В зв'язку з цим різні оксидаційні ферменти, що містяться в еритроцитах новонароджених, викликають утворення метгемоглобіну або гемоліз при введенні таких препаратів, як фенацетин, парацетамол, метиленовий синій, вікасол.

Проникнення ЛР у  тканини залежить від їх ліпоїдорозчинності, яка визначається ступенем полярності та іонізації молекул ліків. Чим нижчі полярність та іонізація, тим краще речовина розчиняється в ліпоїдах та проходить у тканини. Ось чому, наприклад, концентрація дигоксину в плазмі у новонароджених вища, ніж у старших дітей, при введенні тієї ж дози на 1 кг тіла новонародженого.

Таким чином, в новонароджених та дітей старшого віку медикаменти  розподіляються інакше, ніж у дорослих, що обумовлене більш високим вмістом  води, особливо зовнішньоклітинної, меншою масою ліпідів і білка, а також незрілістю багатьох ферментних систем.

 

1.2.4 Елімінація ліків

Елімінація ліків –  це сумарний результат біотрансформації препаратів та їх виведення з організму  різними шляхами. Елімінація здійснюється в процесі першого проходження речовини крізь ШКТ та печінку (пресистем – на елімінація) та в процесі розподілу їх в організмі (системна елімінація). Два основні органи, елімінуючі ліки, – це печінка і нирки.

Біотрансформація  ліків відбувається переважно в печінці, а також в нирках, легенях, стінці кишечника та в інших органах. Органи й системи дитячого організму можна розташувати за ступенем зниження їх участі в бютрансформації так: печінка, шлунок, кишечник, нирки, легені, шкіра, мозок. Виділяють два етапи біотрансформації ліків, кожен з яких може мати й самостійне значення