Врождённые пороки

Исторические сведения.

В клинической генетике в качестве самостоятельного научного направления выделена тератология (дисморфология), изучающая этиологию, патогенез, клинические проявления, методы диагностики, лечения и профилактики врожденных больших и малых аномалий развития.

ВПР известны из глубокой древности. Об этом свидетельствуют сделанные много тысячелетий назад наскальные рисунки сросшихся близнецов (Австралия), изображение больного с ахондроплазией (Египет), факт врожденной косолапости у египетских фараонов и другие примеры. Одной из первых публикаций, посвященных описанию ВПР, является книга, изданная в 1616 г. в г. Падуе. Интенсивное развитие тератологии происходило в XIX в. В первую очередь это относится к работам И. Меккеля, который описал морфологию и создал первую анатомическую классификацию ВПР. В дальнейшем были опубликованы работы отца и сына Э.Ж. Сент-Илера и И.Э. Сент-Илера, которые применили экспериментальный метод для изучения причин ВПР (воздействие механических факторов на куриные яйца).

В России начало тератологии было положено Указом Петра I от 13 февраля 1718 г. о создании музея уродливостей в Петербурге (в Кунсткамере), где с музейными экспонатами работали эмбриологи К.Ф. Вольф и К.М. Бэр. Первой русской работой по тератологии было «Обозрение разнообразных человеческих уродств» (Загорский П.А., 1811). В 1847 г. вышла первая монография П. Дубовицкого «Взгляд на уродливости вообще», где были даны тератологические понятия и классификации, рассмотрены этиология и механизмы патогенеза пороков.

Однако интенсивное развитие отечественной тератологии началось в начале XX в. после вторичного открытия в 1900 г. законов наследственности. В числе наиболее известных работ на данную тему следует отметить работы И.В. Давыдовского, А.П. Дыбана, П.Г. Светлова, С.Д. Шахова и других морфологов.

Качественно новый этап развития российской тератологии был связан с работами Е.Ф. Давиденковой, Г.И. Лазюка, А.А. ПрокофьевойБельговской, В.П. Эфроимсона, одними из первых применивших в исследованиях пороков развития методы медицинской генетики. И наконец, современный этап развития тератологии, начавшийся в середине 80-х годов прошлого столетия, связан с расшифровкой причин и механизмов врожденных болезней как формы наследственной патологии человека.

Врожденные пороки.

Врожденные пороки развития являются частыми и, как правило, тяжелыми страданиями, занимающими одно из первых мест в структуре детской заболеваемости, перинатальной и ранней детской смертности.

Врожденный порок развития (ВПР) — стойкое морфологическое изменение органа, части органа или участка тела, выходящее за пределы нормальных вариаций строения и нарушающее их функцию.

Врожденный порок развития (ВПР) или большая аномалия развития (БАР) - стабильный патологический признак, регистрируемый как морфологическое изменение органа (большого участка тела), выходящее за пределы вариаций границ строения (за границы нормы) и сопровождающееся нарушением функции, т.е. стойкое морфофункциональное нарушение.

Малая аномалия развития (МАР) - это, как правило, стабильный патологический признак или изменение органа (участка тела) на конечной стадии морфогенеза (стадии гистогенеза), не выходящее за пределы вариаций границ строения и не сопровождающееся нарушением функции, т.е. стойкое (в большинстве случаев) гистологическое нарушение.

Этиология.

 
         Процессы формирования пороков в эмбриогенезе обозначаются как тератогенез (от греч. teras (teratos) — урод, чудовище). К тератогенам, или тератогенным факторам, относят только те средовые факторы, которые нарушают эмбриональное развитие, воздействуя в течение беременности. 
 
          Причины пороков развития различны. ВПР могут возникать как результат мутации, либо как следствие воздействия тератогенных факторов, либо как результат сочетания воздействий на предрасположенный к дефекту организм. 
 
           Можно выделить следующие причины пороков. 
 
I. Эндогенные (внутренние) факторы. 
 
    1.Мутации, 
 
           На их долю приходится более 30% всех пороков. В зависимости от уровня, на котором произошла мутация, различают: 
 
 1) генные мутации, составляющие около 20% от всех пороков (например, расщелина губы и нёба как одно из клинических проявлений синдрома Ван дер Вуда); 
 
 2) хромосомные

   3) геномные мутации, составляющие примерно 10% (например, порок сердца при синдроме Дауна). 
 
     2. Эндокринные заболевания и метаболические дефекты. 
 
            Эти болезненные отклонения могут приводить к самопроизвольным выкидышам или нарушать морфологическую дифференциацию органов плода. Так, наблюдается возникновение пороков при сахарном диабете, некоторых опухолях, фенилкетонурии, других нарушениях обмена у матери. 
 
     3. «Перезревание» половых клеток. 
 
           Это явление обусловлено десинхронизацией процессов овуляции и оплодотворения. Возможно перезревание как яйцеклеток, так и сперматозоидов. Как результат — возникновение анеуплоидии, триплоидии. 
 
     4. Возраст родителей: 
 
— возраст отца. Установлена зависимость частоты некоторых пороков (например, расщелины губы и нёба) и аутосомно-доминантньгх наследственных заболеваний (например, ахондроплазии) от возраста отца; 
 
— возраст матери. Пороки дыхательной системы чаше отмечаются у детей, рожденных юными матерями. У матерей старших возрастных групп увеличена вероятность рождения ребенка с геномными мутациями. 
 
II. Экзогенные (средовые) факторы. При этом пороки обусловлены действием тератогенных факторов непосредственно на эмбрион или плод. На долю таких пороков приходится менее 5%. 
 
     1. Физические факторы.  
 
— радиационные, вибрационные, шумовые и температурные воздействия; механические факторы, имеющие сравнительно большее значение; 
 
— амниотические сращения (тяжи Симонара), которые могут приводить к перетяжкам на конечностях, вызывая гипоплазию или ампутацию дистальных отделов; 
 
— маловодие, которое может приводить к развитию пороков конечностей, гипоплазии нижней челюсти и др.; 
 
— крупные миомы матки, препятствующие нормальному развитию эмбриона или плода. 
 
      2. Химические факторы.  
 
— некоторые лекарственные вещества: например, при приеме будущей матерью противосудорожного препарата возможно у ребенка возникновение расщелины губы и нёба, микроцефалии, гипоплазии ногтей и концевых фаланг пальцев, деформации носа; при приеме талидомида (транквилизатор) — возникновение пороков верхних и нижних конечностей, расщелииы губы и нё'ба; 
 
— химические вещества, применяемые в быту или используемые в промышленности.

Например, употребление алкоголя беременной женщиной может вызвать развитие алкогольной эмбрио-фетопатии. Эмбриотоксическими свойствами обладают и многие другие широко применяемые в промышленности соединения: бензин, бензол, фенол, соли тяжелых металлов. 
 
       3. Биологические факторы. К ним относятся вирусы. Известны тератогенные эффекты вируса краснухи и цитомегаловирусной инфекции. Так, вирус коревой краснухи вызывает поражение центральной нервной системы, пороки органов зрения и слуха. 
 
Совместное воздействие генетических и средовых факторов. Пороки данной природы носят мультифакториальный характер. Доля пороков, вызванных таким факторами, составляет примерно 50%. 
 
В зависимости от объекта и времени воздействия повреждающих факторов различают: 
 
- гаметопатии — результат поражения половых клеток, приводящего к нарушению наследственных структур. К гаметопатиям относятся все наследственно обусловленные врожденные пороки, в основе которых лежат мутации в половых клетках родителей больного. 
 
- бластопатии — результат поражения бластоцисты, т.е. зародыша в период первых 15 дней после оплодотворения (до завершения дифференциации зародышевых листков). Следствием бластопатии являются двойниковые пороки (сросшиеся близнецы), циклопия (наличие одного или двух слившихся глазных яблок в одной орбите, расположенной по средней линии лица). Часть мозаичных форм хромосомных болезней — также результат бластопатии; 
 
- эмбриопатин — результат воздействия тератогенного фактора на эмбрион в период с 16-го дня до 8—9-й недели беременности. К этой группе относятся талидомидные, диабетические, алкогольные и некоторые медикаментозные эмбриопатии, а также пороки, обусловленные вирусом краснухи. 
 
- фетопатии — следствие повреждения плода в период с 9-й недели до момента рождения. Пороки данной группы сравнительно редки, представлены персистированием эмбриональных структур (крипторхизм, открытый Ботталов проток), пренатальной гипоплазией какого-либо органа или всего плода. 
 
В периоде органогенеза существуют предельные временные промежутки, в течение которых воздействие тератогенных факторов может вызвать нарушение правильного формирования органов. Этот промежуток времени называют тератогенным терминационным периодом (от лат. terminus — граница, предел). Воздействие повреждающего фактора на плод может привести к развитию порока органа только в том случае, если он действовал до окончания периода формирования органа. Если тератогенный фактор воздействовал позднее тератогенного терминационного периода, он не может рассматриваться в качестве причины развития порока. Чувствительность закладок различных органов к действию повреждающих факторов различна (рис. Х.17). Наиболее рано формируются пороки развития центральной нервной системы и сердца. Следует отметить, что практически врожденные пороки всех органов формируются в первые 7-9 недель внутриутробного развития.

Классификация.

Врожденные пороки развития, возникающие после окончания основного периода органогенеза, проявляются главным образом: 
 
— остановкой в развитии — гипоплазией, 
 
— задержкой перемещения органа (например, крипторхизм), 
 
— вторичными изменениями (например, деформация конечностей при маловодий).

 
 
К наиболее частым видам врожденных пороков развития относятся (рис. Х.18): 
 
— агенезия — полное врожденное отсутствие органа (например, отсутствие почки, глаза); 
 
— аплазия, гипоплазия — отсутствие или значительное уменьшение размера органа (например, одной почки, селезенки, конечности) при наличии его «сосудистой ножки» и нервов; 
 
— атрезия — полное отсутствие канала или естественного отверстия (например, атрезия наружного слухового прохода, ануса); 
 
— гетеротопия — перемещение клеток, тканей или части органа в другую ткань или орган (например, клеток поджелудочной железы в поперечно-ободочную кишку); 
 
— персистирование — сохранение эмбриональных структур, исчезающих в норме к определенному этапу развития (например, открытый артериальный проток у годовалого ребенка); 
 
— стеноз — сужение просвета отверстия или канала (например, клапанного отверстия сердца); 
 
— удвоение (утроение) — увеличение числа органов или его части (например, удвоение матки, мочеточников). Название некоторых пороков, определяющих наличие дополнительных органов, начинается с приставки «поли-» (от греч. роlу — много). Например, полидактилия (увеличенное число пальцев); 
 
— эктопия — необычное расположение органа (например, почки в малом тазу, сердца — вне грудной клетки). 
 

В зарубежной литературе выделяют четыре типа клинически значимых врожденных дефектов развития.

Первый тип - это собственно порок развития («malformation) или морфологический дефект органа (большого участка тела), возникший в результате нарушений развития под действием внутренних причин. При этом подразумевается, что зачаток органа изначально аномален, и его развитие не может идти по нормальному пути. К этому типу пороков, например, относятся пороки при хромосомных синдромах (полидактилия) и пороки, обусловленные генными мутациями (синдром Меккеля).

Второй тип - это дизрупция или морфологический дефект одного органа (большого участка тела), возникший в результате воздействия внешних факторов на изначально нормальный процесс развития.

Дизрупция - это синоним вторичного порока, поэтому в постнатальном периоде развития индивида бывает крайне трудно определить: является ли выявленный у него дефект первичным пороком или это дизрупция?

Например, аплазия лучевой кости при синдроме Холт-Орама - это порок, а при талидомидном синдроме - это дизрупция.

Третий тип - это деформация или аномальные форма, размер, положение части тела в результате воздействия внешних механических сил (недизруптивных) или внутренних сил на плод. При этом внешние силы могут привести к механическим сдавлениям (например, уретры), уменьшению размеров и деформации (например, матки), а также к дефектам нервной, мышечной и (или) соединительной ткани плода. Внутренние силы могут обусловить гиподинамию плода, которая, в свою очередь, приведет к артрогрипозу, необычному положению конечностей или частей тела плода, уменьшению размеров конечностей, птеригиумам, отсутствию формирования сгибательных складок и другим типам деформаций вплоть до врожденного кифоза (кифосколиоза).

Деформации могут также возникать в постнатальном периоде, например асимметрия черепа у детей с врожденной гипотонией, долгое время лежавших в одной позе.

Среди других примеров: амниотические перетяжки (фиброзные тяжи) между плодом и амнионом, приводящие к специфическому синдрому, названному АДАМ-комплекс.

Четвертый тип - это дисплазия или ненормальная организация клеток в структуре тканей. Известны многочисленные примеры дисплазий: эктодермальная дисплазия, синдром Марфана, несовершенный остеогенез, синдром Элерса-Данлоса и др.

Следует отметить, что и за рубежом, и в России для объяснения (выражения) этиологических и патогенетических связей между разными типами аномалий развития были предложены следующие понятия: следствие, синдром и ассоциация.

Следствие - это тип множественных аномалий, возникших в результате одной известной или предполагаемой аномалии либо в результате действия механического фактора. Так, основной порок - spina bifida - может привести к следствиям: параличу нижних конечностей, атрофии мышц, косолапости, инфекциям мочевого тракта, поражению почек, запорам и дилатации кишечника.

Примером следствия, вызванного механическим фактором, может быть упомянутый выше артрогрипоз, патогенез которого связан с гиподинамией плода, которая, в свою очередь, может быть обусловлена разнообразными причинами (миопатия, нейропатия, поражение ЦНС, маловодие).

Другим примером следствия является спорадический аномалад Пьера Робена, при котором первичным пороком является микрогения, а его следствием будут остальные пороки и симптомы заболевания: глоссоптоз, уменьшение ротовой полости, препятствующие смыканию нёбных пластинок (в результате - расщелина нёба).

Следующий пример - синдром Поттер, при котором маловодие является патогенетическим механизмом, а этиологические факторы обусловлены генетическими причинами (аутосомно-рецессивный поликистоз почек) или механическими причинами (сдавление мочеточника). Результат - агенезия почек.