Влияние табакокурения на репродуктивное здоровье женщин

 ВЛИЯНИЕ ТАБАКОКУРЕНИЯ НА РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИН

Актуальность проблемы обусловлена неуклонным увеличением числа курящих женщин и значительным ухудшением состояния их репродуктивного здоровья в последние годы. Повсеместное распространение табакокурения среди подростков и женщин - характерная черта нынешнего столетия. В развитых странах мира курят до 35% женщин. Эта тенденция отчетливо прослеживается также на территории стран постсоветского пространства.

Ухудшение репродуктивного здоровья женщин в последнее десятилетие отмечают многие исследователи. Одной из причин, наряду с высокой распространенностью искусственного прерывания беременности и инфекций, передаваемых половым путем, является воздействие на репродуктивную систему неблагоприятных факторов внешней среды. Гормонально - активные экзогенные соединения способны нарушать баланс стероидных гормонов в организме женщины, влияя на их синтез, транспорт и метаболизм либо вмешиваясь в сложные механизмы нейро-гуморальной регуляции. К ним относятся диоксины и диоксиноподобные соединения, пестициды, гербициды, некоторые металлы (кадмий, ртуть, свинец) и др. Установлено, что концентрация свинца в крови курящих людей в несколько раз выше, чем у некурящих, причем содержание его возрастает пропорционально интенсивности курения. Многие компоненты табачного дыма (никотин, полициклические ароматические углеводороды, нитрозосоединения, альдегиды, катехолы) могут нарушать гормонально-метаболический статус женского организма. Так, у женщин, курящих во время беременности, снижены экскреция эстрогенов с мочой и их содержание в крови (особенно эстриола). Доказано, что алкалоид табака никотин и его дериваты способны подавлять активность ароматазы (эстрогенсинтетазы) - фермента из группы цитохромов Р450, обеспечивающего конверсию андрогенных предшественников в женские половые гормоны. Окись углерода, входящая в состав газообразной фазы табачного дыма, угнетает активность ферментов стероидного обмена, обеспечивающих гидроксилирование

прогестерона и высвобождение его боковой цепи. В свою очередь, полициклические ароматические углеводороды активируют ряд ферментов стероидогенеза, способствуя образованию свободнорадикальных продуктов метаболизма классических эстрогенов - катехолэстрогенов. Известно, что эстрогены при определенных условиях способствуют развитию онкологической патологии репродуктивной системы. Они могут не только усиливать пролиферативные процессы в тканях, но и опосредованно, через образование свободнорадикальных метаболитов, вызывать повреждение генома клетки. Согласно современным представлениям, именно катехолэстрогены играют ключевую роль в повреждении ДНК (генотоксический эффект) и возникновении гормонозависимых опухолей органов репродуктивной системы женщины. Табакокурение является важным фактором, влияющим на содержание катехолэстрогенов в тканях женского организма и способствующим повышению доли генотоксического компонента в общем эффекте эстрогенов. Доказана способность компонентов табачного дыма образовывать с ДНК мутагенные аддукты [43, 50]. Вызывая мутации или другие повреждения генов, они могут индуцировать развитие злокачественных новообразований.

Механизм действия химических соединений табачного дыма на ткани-мишени женского организма может быть реализован различными путями:

• уменьшение продукции и ослабление эффектов классических эстрогенов (антиэстрогенное действие);

• усиление образования катехолэстрогенов;

• снижение чувствительности периферических тканей к эстрогенам;

• изменение биосинтеза стероидов за счет вмешательства в сигнальные системы;

• изменение количества стероидных рецепторов в клетках;

• связывание с рецепторами эстрогенов без последующей активации (антиэстрогенное действие);

• связывание с рецепторами ароматических углеводородов (AhR) и последующее изменение биосинтеза цитохрома Р450.

Полагают, что антиэстрогенный эффект табакокурения обусловлен преимущественным влиянием на внегонадную продукцию эстрогенов. Она является результатом ароматизации надпочечниковых и яичниковых андрогенов в печени, мышцах, жировой ткани. Ингибирующее действие компонентов табачного дыма на биосинтез стероидов обусловлено, прежде всего, подавлением активности ферментов, в первую очередь ароматазы (эстрогенсинтетазы) как ключевого фермента биосинтеза эстрогенов. Установлено также, что ткани органов репродуктивной системы курящих

женщин отличаются меньшей гормоночувствительностью по сравнению с некурящими. В эндометрии курящих женщин, больных раком тела матки, снижено содержание эстрадиола, а в тканях опухоли у больных раком молочной железы регистрируется выраженная тенденция к снижению активности эстрогенсинтетазы. Не оказывая существенного влияния на концентрацию классических эстрогенов (типа эстрадиола) в общей циркуляции, курение приводит к «обеднению» ими тканей-мишеней женского организма.

Под воздействием табачного дыма ослабевает специфический гормональный эффект эстрогенов - индукция синтеза новых молекул рецепторов прогестерона. Так, особенностью рецепторного статуса опухолей молочной железы у курящих женщин репродуктивного возраста является дефицит прогестероновых рецепторов при сохранности эстрогеновых (ЭР+), то есть преобладание фенотипа ЭР+, ПР- . Присутствие в опухоли рецепторов эстрогенов или прогестерона - фактор, влияющий на выживаемость больных раком молочной железы. Преимущественное возникновение злокачественных опухолей типа ЭР+, ПР- у курящих женщин (что эквивалентно невозможности передачи эстрогенного сигнала или недостаточной индукции эстрогензависимых белков - рецепторов прогестерона) свидетельствует об ослаблении гормонального эффекта эстрогенов на фоне курения и проявлении их более «жесткого» генотоксического действия .

Компоненты табачного дыма способны модифицировать метаболизм эстрогенов в сторону усиления образования их катехолдериватов. Эстрогены катаболизируются в основном в реакциях гидроксилирования. Среди их метаболитов заслуживают внимания 4-гидроксиэстрон и 16α-гидроксиэстрадиол, обладающие эстрогенной и канцерогенной активностью. У женщин, курящих сигареты, усилена реакция 2-гидроксилирования эстрадиола. Повышение активности 2-гидроксилазы эстрогенов обнаружено в тканях рака эндометрия и опухолей молочной железы курящих женщин. Усиленное образование 2-гидроксиэстрогенов, не являющихся канцерогенами и генотоксикантами, приводит к угнетению активности катехол-метилтрансферазы и препятствует инактивации 4-гидроксиэстрогенов, обладающих выраженными канцерогенными и генотоксическими свойствами. В результате происходит накопление последних, и их концентрация в ткани-мишени возрастает [57, 58]. Наиболее мощной канцерогенной активностью среди катехолэстрогенов обладает 4-гидроксиэстрон. В ходе метаболизма катехолэстрогенов образуются свободные радикалы (супероксидный анион, гидроксил и др.). Они обладают повреждающим действием на белковые макромолекулы и ДНК и,

воздействуя на ткани, уменьшают в них запасы антиоксидантов. Образующиеся из табачной смолы семихиноны индуцируют образование других свободных радикалов. Окислительные метаболиты играют ведущую роль в табачном канцерогенезе в органах репродуктивной системы женщины [2]. Опосредованное катехолэстрогеновым свободнорадикальным механизмом повреждение ДНК (генотоксический эффект) нарушает генетическое кодирование клеток и приводит к их злокачественной трансформации [29]. Число одноцепочечных разрывов ДНК значительно возрастает при суммации влиянии катехолэстрогенов, табачной смолы и окиси азота, входящей в состав газообразной фазы табачного дыма. Следует отметить, что курящие женщины более чувствительны к индукции повреждений ДНК, чем курящие мужчины. ДНК-повреждающему эффекту курения могут также способствовать продукты гидроксилирования белков и липидов, образование которых усиливается под воздействием табачного дыма [31]. Кроме того, у курящих женщин ослаблена репарация повреждений ДНК, индуцированных другими соединениями.

Установлено, что продолжительное табакокурение является одним из индукторов феномена переключения эстрогенного эффекта (ФПЭ) [3, 5]. Он характеризуется ослаблением гормональных свойств эстрогенов и усилением их генотоксического (ДНК-повреждающего) действия под влиянием химических соединений табачного дыма. Превалирование генотоксического компонента создает условия для возникновения заболеваний, в механизме развития которых повреждение ДНК играет определяющую роль, - гормонозависимых опухолей органов репродуктивной системы курящей женщины. Сочетанное воздействие табачного дыма и эстрогенов на фоне снижения гормоночувствительности тканей-мишеней женского организма создают условия для клинически более «жесткого» течения опухолевого процесса, проявляющегося прогредиентностью, большей агрессивностью и меньшей гормонозависимостью [3].

С курением связан повышенный риск женского бесплодия [2]. Вероятность зачатия у женщин, потребляющих табак, в среднем на 25% ниже, чем у некурящих. Проникая в различные органы и ткани, никотин и другие химические соединения изменяют рН биологических сред, что препятствует процессу оплодотворения. Курение нарушает также процесс нидации оплодотворенной яйцеклетки. У женщин, выкуривающих более 20 сигарет в день, в три раза выше риск непроходимости маточных труб по сравнению с некурящими [13]. Установлено, что курящие женщины в большей степени подвержены воспалительным заболеваниям внутренних половых органов, что также снижает их фертильность. Табакокурение во время беременности - одна из причин ее самопроизвольного прерывания в ранние сроки. Неблагоприятное воздействие табачного

дыма на плод проявляет низкой массой тела ребенка при рождении, повышенной частотой мертворождений и неонатальной смертности [25].

Существует причинная связь между курением и нарушением менструальной функции. У курящих женщин чаще встречаются дисменорея и вторичная аменорея, более выражен предменструальный синдром. Менструальный цикл отличается нерегулярностью. Характерно более раннее (в среднем на 1-2 года) наступление менопаузы, что обусловлено антиэстрогенным эффектом табака [2, 13]. Кроме того, полициклические ароматические углеводороды могут вызывать атрезию овариальных фолликулов, способствуя прекращению менструаций у курящих женщин [44].

Курение увеличивает риск развития болезней, связанных с дефицитом эстрогенов. Высокой чувствительностью к эстрогенам отличается костная ткань, которая содержит эстрогеновые рецепторы. Доказано, что эстрогены ингибируют резорбцию костей [18], в то время как курение усиливает резорбтивные процессы и подавляет костеобразование [3, 19]. У курящих женщин в постменопаузе чаще наблюдается остеопороз и повышена вероятность переломов костей. Наряду с дефицитом эстрогенов, снижению минеральной плотности костей способствуют резистентность к кальцитонину и нарушения метаболизма витамина Д, характерные для женщин, потребляющих табак [2]. Выявлена обратная связь между длительностью табакокурения и плотностью костной ткани. При стаже курения более 20 лет снижается уровень общего кальция в крови [19]. Остеопороз чаще встречается у курящих женщин, не получающих заместительную гормональную терапию в постменопаузе.

Табак - один из наиболее распространенных в современной человеческой популяции источников канцерогенов. В последние годы получены данные, свидетельствующие о причинной связи табакокурения и рака шейки матки [49, 56]. Установлено, что табак - независимый от инфицированности вирусом папилломы человека фактор риска развития рака шейки матки [15, 47]. В клетках эпителия шейки матки курящих женщин выявлено значительное увеличение аддуктов табакспецифичных нитрозосоединений с ДНК [50]. Это служит подтверждением роли табака в этиологии рака шейки матки. Существенную роль играют длительность и интенсивность табакокурения. Melikian et al. [43] обнаружили в клетках слизистой оболочки шейки матки курящих женщин метаболиты бензпирена и соответствующие аддукты ДНК. С курением ассоциирована локализация плоскоклеточного рака в эктоцервиксе [20]. Заслуживает внимания тот факт, что сочетание курения и продолжительного приема пероральных контрацептивов повышает частоту повреждений ДНК и концентрацию ее аддуктов в клетках эпителия шейки матки [39].

Имеются сообщения об увеличении риска развития у курящих женщин рака яичника - наиболее агрессивной злокачественной опухоли женских гениталий [35]. Рак яичника относится к группе гормонозависимых опухолей. Наряду с несомненной ролью эндокринно-обменных нарушений в развитии патологии [48], в последние годы получены доказательства связи табакокурения с возникновением муцинозных опухолей яичника [45]. Выявлена прямая зависимость между величиной относительного риска развития рака яичника и количеством выкуриваемых сигарет.

Курение в период первой беременности значительно повышает риск развития рака молочной железы, особенно в возрасте 26-45 лет [37]. Дифференцировка клеточных элементов молочной железы достигает своего пика после первых родов и лактации с последующим регрессом в период менопаузы [1]. Предполагают, что воздействие канцерогенов табачного дыма происходит на фоне активного роста и размножения клеток молочной железы беременной женщины. Этот фактор в значительной мере определяет повышенный риск онкологической патологии. Доказательством канцерогенности табака и его роли в развитии рака молочной железы послужило достоверное увеличение риска опухоли у длительно (более 40 лет) и интенсивно ( не менее 20 сигарет в день) курящих женщин [52]. Рак молочной железы - гормонозависимая опухоль [4, 18]. Более высокий уровень эстрогенов в менопаузе сопряжен с более высоким риском развития злокачественного заболевания [33, 36]. Как отмечалось ранее, продолжительное табакокурение оказывает антиэстрогенный эффект, обусловленный, прежде всего, нарушением продукции и обмена эстрогенов. Следовательно, при многолетнем потреблении табака эстрогенная стимуляция тканей может ослабевать. Логично было бы ожидать снижение риска рака молочной железы у курящих женщин с возрастом, однако подобное явление не наблюдается. По мнению Л.М.Берштейна [3], повышенный риск возникновения злокачественной опухоли определяется не только эстрогенами и избыточной стимуляцией ими ткани-мишени. Важную роль в канцерогенезе играют полициклические ароматические углеводороды табачного дыма, способные усиливать конверсию андрогенов в эстрогены и превращение последних в катехолдериваты. Изменяя стероидогенез, уровень медиаторов в гипоталамусе и, следовательно, секрецию некоторых гормонов гипофиза (прежде всего пролактина), полициклические ароматические углеводороды реализуют свой канцерогенный эффект в тканях молочной железы [3]. В то же время установлено умеренное повышение риска развития рака молочной железы у курящих женщин, получавших заместительную гормональную терапию в менопаузе [32].

Негативное влияние табакокурения на состояние органов женской репродуктивной системы не вызывает сомнений, но при этом нельзя не отметить некоторые особенности

течения патологии у курящих женщин, требующие объяснения. Так, у женщин, потребляющих табак, редко наблюдаются токсикозы беременности [2, 3]. Имеются сообщения о том, что курение до и во время беременности связано с пониженным риском гипертензии беременных и преэклампсии [12]. Более того, установлена обратная зависимость «доза-эффект»: чем больше продолжительность курения до беременности и выше интенсивность курения (количество выкуриваемых сигарет), тем ниже риск развития артериальной гипертензии во время беременности. Ю. Дзян и соавт. (2001) отмечают, что до сих пор не подтверждена ни одна гипотеза, объясняющая механизм этой взаимосвязи. Правда, в одной из работ, опубликованных более 30 лет назад, содержится информация о том, что курение снижает риск преэклампсии из-за гипотензивного действия тиоцианата табачного дыма [46]. Возможно, это и есть ответ на вопрос о связи между курением и сниженным риском гипертензии во время беременности. Следует подчеркнуть, что в рандомизированных контролируемых исследованиях у курящих мужчин пока также не доказана причинная связь между табакокурением и артериальной гипертензией, хотя ежегодно в мире регистрируются сотни тысяч смертей от сердечно-сосудистых заболеваний в результате курения [7].