ВИЧ-инфекция, СПИД

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

                                КО-ФАКТОРЫ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ.

В пандемии ВИЧ-инфекции велика роль ко-факторов, то есть факторов, способствующих ее распространению. Они либо активизируют те или иные пути инфицирования, либо повышают чувствительность организма к заражению.

Один из важных ко-факторов - число половых партнеров. Гомосексуалисты, больные СПИДом, имеют в среднем в течение жизни около 1100 половых партнеров, здоровые гомосексуалисты - 500, гетеросексуалисты -25.

Облегчают распространение эпидемии и венерические заболевания. Через появляющиеся при них изъязвления и другие нарушения целостности слизистых оболочек и кожных покровов половых органов проникает вирус СПИДа.

Различные вирусные инфекции ослабляют, а то и сводят на нет иммунитет организма. В первую очередь речь идет о вирусном гепатите В. В мире насчитывается примерно 200 миллионов носителей этого вируса. Им ежегодно заражаются 10-15 процентов гомосексуалистов - многие из них хронически инфицированы. Резко повышают чувствительность к ВИЧ такие инфекции, как туберкулез. Гомосексуалисты обычно предрасположены к иммунодепресси из-за систематического поступления в организм спермы, которая обладает выраженным иммунодепрессивным действием.

К ко-факторам относиться также возраст: 90% больных СПИДом заболевает в возрасте между 20 и 45 годами. СПИД - причина смерти мужчин в промежутке между 25 и 44 годами, что связано с большой сексуальной активностью и наркоманией именно в этот период.

Более злокачественное течение СПИДа у детей объясняется незрелостью их иммунной системы.

Повторные инфекции и переливания крови у больных гемофилией стимулируют иммунную систему, что тоже благоприятствует обострению чувствительности этих лиц к ВИЧ.

Ко-факторами могут быть и вирусы, которые недавно обнаружили у больных СПИДом. Ученые из Института патологии Вооруженных сил США выделили из организма 23 из 24 больных СПИДом ранее неизвестный вирус. Предполагается, что кооперация этого вируса с ВИЧ ведет к саркоме Капоши, которая часто развивается при СПИДе.

Р.Галло с сотрудниками открыли новый вирус, относящийся к группе герпеса. Его выявили в клетках больных с лимфоаденопатией, которые были инфицированы ВИЧ. Вирус был назван NBLV (человеческий В-лимфотропный вирус). Вполне возможно, что и он -  ко-фактор ВИЧ и “участвует” в образовании опухолей лимфоидной ткани.

 

                           

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

  ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА  ВИЧ-ИНФЕКЦИИ.

ПАТОГЕНЕЗ. У разных индивидуумов “отзывчивость” организма на заражение ВИЧ неодинакова. Это зависит от специфики их системы гистосовместимости. У ВИЧ-инфицированных чаще, чем у других, встречается HLA-B35 фенотип. Установлено, что тот же фенотип - главный фактор риска для заражения ВИЧ наркоманов, вводящих наркотики внутривенно.

В организме вирус внедряется в чувствительные клетки. Основные клетки мишени CD4-лимфоциты (хелперы), на их поверхности есть молекулы CD4-рецепторы, способные связываться с поверхностным белком ВИЧ - gp120. В меньшем числе они содержаться на мембранах макрофагов, еще в меньшем на мембранах В-лимфоцитов. Кроме того, ВИЧ проникает в ЦНС, поражая нервные клетки и клетки нейроглии, в хромаффинные клетки кишечника, в сперму.

МЕХАНИЗМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ВИЧ С РАЗЛИЧНЫМИ   ЗВЕНЬЯМИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

Известно, что продуктивное взаимодействие вируса и клетки включает несколько фаз: адсорбцию вируса и его проникновение в клетку, “раздевание” вируса, биосинтез вирусных компонентов, формирование вирусных частиц и выход вируса из клетки. Вирус существенно изменяет метаболизм клетки, и трансформированная клетка уже по особому взаимодействует как с родственными, так и с другими клетками организма

Начало заболевания обычно проявляется на фоне интенсивной репродукции вирусов в клетках РЭС, эпителии дыхательной или пищеварительной систем, крови и др. Возникающие в результате иммунного ответа антитела в определенной степени препятствуют распространению вируса в организме, но существенно не влияют на процессы его репродукции. Создается впечатление, что антитела не только не определяют исход первичной вирусной инфекции, а более того, могут маскировать циркулирующий вирус в крови и других жидкостях организма. Более выражены в начальном периоде инфицирования факторы неспецифической защиты - повышенная температура, повышение уровня различных ингибиторов, интерферона и др.

В патогенезе СПИД, по мнению большинства исследователей, решающее значение имеет избирательное цитопатическое воздействие вируса СПИД на Т-лимфоциты-хелперы-индукторы, что в первую очередь проявляется в снижении противовирусного, противомикробного и противоопухолевого иммунитета. Следствием указанного является накопление вируса в крови и интенсивное его распространение в организме, усугубление течения и необратимое развитие оппортунистических инфекций, ускорение злокачественного роста вследствие преморбидного действия персистирующего в клетках опухоли частиц вируса и поражения натуральных киллеров. Первичное селективное цитодеструктивное действие вируса на Т-хелперы-индукторы проявляется в развитии лимфопении, снижении числа циркулирующих в крови Т4-клеток, нарушении соотношения Т4/Т8 и угнетение пролиферации Т-лимфоцитов в ответ на действие митогенов (фитогемагглютинин, конкавалин А, специфические антигены), снижении или полном отсутствии реакции кожной гиперчувствительности к кожным аллергенам, снижении пролиферации аутологичных лимфоцитов в смешанной реакции, уменьшение продукции гамма-глобулина лейкоцитами больных оппортунистическими инфекциями, ослабление экспресси Т-клеточных рецепторов к интерлейкину-2, дефектности продукции лимфокинов, поликлональной активации В-лимфоцитов с продукцией большого числа фракций гамма-глобулина.

Иммунологические нарушения при СПИД проявляются также в повышении уровня циркулирующих иммунных комплексов, антилимфоцитарных антител невыясненной специфичности, в увеличении количества и лабильности альфа-интерферона. Однако описанные выше иммунологические аномалии не являются строго специфичными именно для СПИД , они встречаются и при иммунодефицитах другой этиологии; дифференциация специфичности поражения особенно затруднительна в начальный период заболевания.

Возбудитель СПИД имеет выраженный тропизм к Т-лимфоцитам и другим клеткам с антигенной формулой  - ОКТ-4 (Т-хелперы, В-клетки, моноциты, макрофаги). Указанное сродство обусловлено чрезвычайно высоким аффинитетом гликопротеида наружной оболочки вириона к рецептору Т4 (CD4), располагающемуся на поверхности Т-хелперов. Было доказано, что мембранный белок лимфоцитов CD4 служит рецептором для вируса СПИД. Что касается вирусных белков, то лишь один из них с молекулярной массой 11000 Д (белок gp120) способен связываться с CD4 белком.

Для ряда вирусов человека установлена связь клеточной чувствительности к ним с определенными хромосомами человеческих клеток. Например, в хромосоме19 локализованы гены чувствительности к вирусам полиомиелита, в хромосоме 3 - к вирусу герпеса, в хромосоме 21 - к вирусам Коксаки В. В какой хромосоме существуют гены чувствительности к вирусу СПИД, пока не установлено.

Генетические исследования показали связь развития СПИД с определенным типом антигенов главного комплекса гистосовместимости (МНС). Установлено, что среди больных СПИД весьма значительно количество лиц, имеющих HLA-DR5 антигены. Подтверждено, что лица с таким фенотипом лимфоцитов составляют группу с повышенным риском заболевания саркомой Капоши, встречающейся в 6 раз чаще, чем в других группах.

Известно, что иммунореактивность зависит как от структуры антигена, так и от генетических особенностей организма и связана с одним из типов клеток или их субпопуляций, участвующих в иммунных реакциях. У слабо реагирующего организма нет Ir-гена (или он по какой-либо причине не реализует свои функции), позволяющего Т-хелперам распознать антиген и оказать помощь В-лимфоцитам. Недостаточность иммунного ответа на уровне В-клеток нередко обусловлена отсутствием другого гена, контролирующего синтез веществ клеточной поверхности (акцепторов), которые воспринимают дополнительный сигнал от Т-хелперов (Leu 3a+). Цепь событий в иммунной системе развертывается следующим образом. Антиген, захваченный макрофагом, разрушается до отдельных фрагментов гидролитическими ферментами. Затем в работу вступают Ir-гены, которые контролируют образование семейства так называемых Ia-белков. У разных индивдуумов или линий животных эти белки отличаются друг от друга по структуре, отражая различие в генах, которые обеспечивают их синтез. Если белки макрофагов способны вступать во взаимодействие с данным антигеном, то образовавшийся комплекс антиген-белок мигрирует к мембране макрофага и оказывается на ее поверхности. В результате создаются условия для работы Т-хелперов. Т-хелперы могут наиболее четко распознавать антиген только в ассоциации его с Ia-белком. Идентифицировав антиген, измененный Ia-белком, Т-хелперы оказывают необходимую помощь В-клеткам, которые без этого не приступают к синтезу иммуноглобулинов. Помощниками Т-В-кооперации служат также различные белки регуляторы, лимфокины, секретируемые Т-клетками.

Обнаружены антитела, нейтрализующие вирус СПИД, у больных со СПИД и СПИД-комплексом..

В последнее время установлено, что ВИЧ в иммунной системе инфицирует прежде всего макрофаги и моноциты, с помощью которых и распространяется в организме. Местом сохранения вполне могут быть также тромбоциты, В-лимфоциты, эпителиальные клетки, глиальные клетки нервной системы.

Антиген встречается с клетками Лангерганса, которые представляют его (в комплексе с антигеном гистосовместимости) Т-клеткам, запрограммированным отвечать на данный антиген ( подробнее о клетках Лангерганса ниже). Активированные таким образом клетки экспрессируют рецепторы к интерлейкину-1 (ИЛ-1). ИЛ-1 кроме лимфоидных клеток имеет и ряд иных клеток-мишеней, что обуславливает множественную  направленность биологической активности этого вещества и его участие в целом ряде процессов, не относящихся собственно к иммунным. Выделяемый кератиноцитами (и, возможно, клетками Лангерганса) фактор заставляет активированные Т-клетки секретировать интерлейкин-2 (ИЛ-2) - важнейший тип лимфокина. Рецептором для ИЛ-2  на клетке является структура носящая название Tac-антигена. ИЛ-2 вступает в связь с рецепторами на поверхности других Т-клеток, отвечающих на данный антиген и находящихся в дерме, лимфатических узлах, селезенке, и инициирует их пролиферацию. Результатом указанного является новая популяция Т-клеток, вырабатывающих антитела к данному антигену.

ВЛИЯНИЕ  ВИЧ  НА  Т-ХЕЛПЕРЫ

Существует целый ряд дополняющих друг друга механизмов взаимодействия ВИЧ с клетками Т-хелперов. Последние стимулируют работу Т-киллеров и макрофагов, индуцируют продукцию антител В-лимфоцитами. Лимфоциты-носители молекул Т8 (CD8)  могут быть либо киллерами, либо супрессорами. Некоторые из механизмов еще спорны, подвергаются изменениям; постоянно появляются новые детали и нюансы влияния ВИЧ на иммунную систему

1-й механизм. При продуктивном  процессе состоявшейся репродукции  и массированном (несколько тысяч  вирионов в генерации одной  клетки) выходе из лимфоцитов  ВИЧ интенсивно лизирует Т-хелперы. Но даже если вирусы спонтанно отпочковываются от  Т-клетки-хелпера (без ее лизиса), клетка не успевает восстанавливать целостность мембран, молекулы цитоплазмы свободно элиминируют из клетки, и Т-хелпер гибнет. Поскольку Т-хелперы составляют порядка 60% циркулирующих Т-клеток, быстрая их гибель приводит к глубоким нарушениям иммунной системы инфицированного человека. СПИД развивается на фоне острой недостаточности  CD4-лимфоцитов.

2-й механизм. На фоне общей  стимуляции метаболизма лимфоцитов после их инфицирования вирусом, приводящей их к “гибели от истощения”, происходит интеграция геномов вируса и клетки. Диссиминация инфекции захватывает значительное число хелперных Т-лимфоцитов CD4+ фенотипа, при этом  хронические инфекции и ряд других воздействий ведут к дополнительной стимуляции CD4+ популяции. Усиленная пролиферация Т-клеток ведет к активации супрессорных механизмов, увеличению количества CD8-лимфоцитов (Leu2a+ - Т-супрессоры) и резкому повышению их функции.

3-й механизм. Частицы ВИЧ изменяют реактогенные зоны поверхности Т-хелперов, что приводит к образованию нежизнеспособных синцитиев. Компоненты вирусной оболочки, синтезируемые в процессе репродукции вируса, резко нарушают цитоплазматическую мембрану клетки-хозяина: в результате элиминации протоплазмы клетки сливаются, образуются нежизнеспособные многоядерные структуры

Исследования подтвердили, что вирус резко изменяет мембраны Т-лимфоцитов и приводит к их слиянию в нежизнеспособные многоядерные клетки-монстры. Образование синцитиев возможно по типу гемагглютинирующего эффекта, когда здоровые лимфоциты при соприкосновении с инфицированными в свою оболочку включают поверхностные белки вируса, и взаимодействие рецепторных зон приводит к образованию крупных нежизнеспособных конгломератов.

4-й механизм. ВИЧ не разрушает CD4-лимфоциты, а изменяет и значительно замедляет их рост в периодической культуре, тогда как другие виды Т-клеток продолжают размножаться нормально. Отмечено, что скорость гибели зараженных клеток пропорциональна количеству CD4-рецепторов на их поверхности. Со временем число CD4-клеток становиться меньше, хотя некоторая их часть выживает и сохраняет вирус в латентном состоянии в виде провируса.

5-й механизм. ВИЧ маскирует CD4-маркер. Было показано, что в выживших CD4-лимфоцитах вирус может маскировать CD4-маркер на поверхности клеток или предотвращать его появление там. В результате получается, что число CD4-клеток еще меньше, чем на самом деле. С исчезновением CD4-клеток падает уровень ИЛ-2 и в результате замедляется рост клонов зрелых Т-клеток, индуцируемых этим лимфокином. Из-за ослабления синтеза интерлейкина и интерферона падает активность К-клеток и макрофагов, которые в номе стимулируютя этими белками.

В инфицированных ВИЧ клетках происходит снижение белков МНС класса 1 на их поверхности. Поскольку цитотоксические CD8-лимфоциты могут связывать антиген только вместе с белками МНС класса 1, этот эффект препятствует узнаванию и разрушению инфицированных вирусом клеток. Таким путем ВИЧ избегает любых воздействий со стороны иммунной системы, то есть создается ситуация “иммунного паралича”.

Антигены 1 класса главного комплекса гистосовместимости - молекулы HLA-A,B,C и 2 класса - HLA-DR- молекулы, имеющиеся на поверхности макрофагов, В-лимфоцитов, активированных Т-лимфоцитов. Молекулы 1 класса необходимы для распознавания поверхностных клеточных антигенов, а 2 класса -  для контроля ответа. ВИЧ превращает Т-хелпер в донора супрессивного фактора. Р.Галло было сообщено, что ВИЧ вызывает не только уменьшение числа CD4-клеток и выделение растворимого фактора супрессии оставшимися лимфоцитами, но и делает эти уцелевшие клетки не способными осуществлять первую решающую стадию иммунного ответа - узнавание антигена. Это можно объяснить тем, что вирус вызывает повреждение рецепторов антигена на поверхности CD4-клеток. Этот рецептор подобен замку: для того, чтобы начался Т-клеточный ответ в него должен быть вставлен “ключ”, которым служит сочетание антигена и белка МНС класса. Возможно также, что вирус кодирует белок, попадающий на поверхность инфицированной клетки и препятствующий нормальной рецепции.