Туберкулез

МБТ могут образовывать L-формы, имеющие сниженный уровень метаболизма и ослабленную вирулентность. L-формы могут длительное время персистировать (сохраняться) в организме и индуцировать (вызывать) противотуберкулезный иммунитет.

МБТ могут существовать в виде очень мелких фильтрующихся форм, которые выделяются у больных, длительно принимавших противотуберкулезные препараты.

 

Патогенез и патологическая анатомия

В пораженных туберкулезом органах (легкие, лимфатические узлы, кожа, кости, почки, кишечник и так далее) развивается специфическое "холодное" туберкулезное воспаление, носящее преимущественно гранулематозный характер и приводящее к образованию множественных бугорков со склонностью к распаду - туберкулом.

Первичное инфицирование микобактериями туберкулеза и скрытое течение туберкулезной инфекции

Первичное заражение человека МБТ обычно происходит аэрогенным путем. Другие пути проникновения:

- алиментарный;

- контактный;

- трансплацентарный;

встречаются значительно реже.

Система дыхания защищена от проникновения микобактерий мукоцилиарным клиренсом (выделение бокаловидными клетками дыхательных путей слизи, которая склеивает поступившие микобактерии, и дальнейшая элиминация микобактерий с помощью волнообразных колебаний мерцательного эпителия). Нарушение мукоцилиарного клиренса при остром и хроническом воспалении верхних дыхательных путей, трахеи и крупных бронхов, а также под воздействием токсических веществ делает возможным проникновение микобактерий в бронхиолы и альвеолы, после чего вероятность инфицирования и заболевания туберкулезом значительно увеличивается.

Возможность заражения алиментарным путем обусловлена состоянием стенки кишечника и его всасывающей функции.

Возбудители туберкулеза не выделяют какой-либо экзотоксин, который мог бы стимулировать фагоцитоз.

Фагоцитоз ("фаго" - пожирать и "цитос" - клетка) - процесс, при котором специальные клетки крови и тканей организма (фагоциты) захватывают и переваривают возбудителей инфекционных заболеваний и отмершие клетки. Осуществляется двумя разновидностями клеток: циркулирующими в крови зернистыми лейкоцитами (гранулоцитами) и тканевыми макрофагами. Открытие фагоцитоза принадлежит И. И. Мечникову, который выявил этот процесс, проделывая опыты с морскими звёздами и дафниями, вводя в их организмы инородные тела. Например, когда Мечников поместил в тело дафнии спору грибка, то он заметил, что на нее нападают особые подвижные клетки. Когда же он ввел слишком много спор, клетки не успели их все переварить, и животное погибло. Клетки, защищающие организм от бактерий, вирусов, спор грибов и прочего Мечников назвал фагоцитами.

Возможности фагоцитоза микобактерий на этом этапе ограничены, поэтому присутствие в тканях небольшого количества возбудителя проявляется не сразу. Микобактерии находятся вне клеток и размножаются медленно, и ткани некоторое время сохраняют нормальную структуру. Это состояние называется "латентный микробизм". Независимо от начальной локализации с током лимфы попадают в регионарные лимфатические узлы, после чего лимфогенно распространяются по организму - происходит первичная (облигатная) микобактериемия. Микобактерии задерживаются в органах с наиболее развитым микроциркуляторным руслом:

-легкие;

- лимфатические узлы;

- корковый слой почек;

- эпифизы и метафизы  трубчатых костей;

- ампуллярно-фимбриональные  отделы маточных труб;

- увеальный тракт глаза.

Поскольку возбудитель продолжает размножаться, а иммунитет еще не сформировался, популяция возбудителя значительно увеличивается.

Тем не менее, в месте скопления большого числа микобактерий начинается фагоцитоз. Сначала возбудителей начинают фагоцитировать и разрушить полинуклеарные лейкоциты, однако безуспешно - все они гибнут, вступив в контакт с МБТ из-за слабого бактерицидного потенциала.

Затем к фагоцитозу МБТ подключаются макрофаги.

Макрофаг (macrophagus, от греческого phagos - "пожирающий") - клетка мезенхимного происхождения, обладающая способностью к фагоцитозу; клетка соединительной ткани в организме человека и животных, способная к активному захвату и перевариванию бактерий, остатков клеток и других чужеродных для организма частиц.

Однако МБТ синтезирует АТФ-положительные протоны, сульфаты и факторы вирулентности (корд-факторы), в результате чего нарушается функция лизосом макрофагов. Образование фаголизосомы становится невозможным, поэтому лизосомальные ферменты макрофагов не могут воздействовать на поглощенные микобактерии. МБТ располагаются внутриклеточно, продолжают расти, размножаться и все больше повреждают клетку-хозяина. Макрофаг постепенно погибает, а микобактерии вновь попадают в межклеточное пространство. Этот процесс называется "незавершенным фагоцитозом".

Приобретенный клеточный иммунитет

В основе приобретенного клеточного иммунитета лежит эффективное взаимодействие макрофагов и лимфоцитов. Особое значение имеет контакт макрофагов с Т-хелперами (CD4+) и Т-супрессорами (CD8+). Макрофаги, поглотившие МБТ, экспрессируют на своей поверхности антигены микобактерий (в виде пептидов) и выделяют в межклеточное пространство интерлейкин-1 (ИЛ-1), который активирует Т-лимфоциты (CD4+). В свою очередь Т-хелперы (CD4+) взаимодействуют с макрофагами и воспринимают информацию о генетической структуре возбудителя. Сенсибилизированные Т-лимфоциты (CD4+ и CD8+) выделяют хематаксины, гамма-интерферон и интерлейкин-2 (ИЛ-2), которые активируют миграцию макрофагов в сторону расположения МБТ, повышают ферментативную и общую бактерицидную активность макрофагов. Активированные макрофаги интенсивно вырабатывают активные формы кислорода и перекись водорода. Это так называемый кислородный взрыв; он воздействует на фагоцитируемый возбудитель туберкулеза. При одновременном воздействии L-аргинина и фактора некроза опухолей-альфа образуется оксид азота NO, который также обладает антимикробным эффектом. В результате всех этих процессов разрушительное действие МБТ на фаголизосомы ослабевает и бактерии разрушаются лизосомальными ферментами. При адекватном иммунном ответе каждое последующее поколение макрофагов становится все более иммунокомпетентными. Выделяемые макрофагами медиаторы активируют также B-лимфоциты, ответственные за синтез иммуноглобулинов, однако их накопление в крови на устойчивость организма к МБТ не влияет. Но выработка B-лимфоцитами опсонирующих антител, которые обволакивают микобактерии и способствуют их склеиванию, является полезной для дальнейшего фагоцитоза.

Повышение ферментативной активности макрофагов и выделение ими различных медиаторов может вести к появлению клеток повышенной чувствительности замедленного типа (ПЧЗТ) к антигенам МБТ. Макрофаги трансформируются в эпителиоидные гигантские клетки Пирогова - Лангханса, которые участвуют в ограничении зоны воспаления. Образуется экссудативно-продуктивная и продуктивная туберкулезная гранулема, образование которой свидетельствует о хорошем иммунном ответе на инфекцию и о способности организма локализовать микобактериальную агрессию. На высоте гранулематозной реакции в гранулеме находятся Т-лимфоциты (преобладают), B-лимфоциты, макрофаги (осуществляют фагоцитоз, выполняют аффекторную и эффекторную функции); макрофаги постепенно трансформируются в эпителиоидные клетки (осуществляют пиноцитоз, синтезируют гидролитические ферменты). В центре гранулемы может появиться небольшой участок казеозного некроза, который формируется из тел макрофагов, погибших при контакте с МБТ.

Реакция ПЧЗТ появляется через 2 - 3 недели после инфицирования, а достаточно выраженный клеточный иммунитет формируется через 8 недель. После этого размножение микобактерий замедляется, общее их число уменьшается, специфическая воспалительная реакция затихает. Но полной ликвидации возбудителя из очага воспаления не происходит. Сохранившиеся МБТ локализуются внутриклеточно (L-формы) и предотвращают формирование фаголизосомы, поэтому недоступны для лизосомальных ферментов. Такой противотуберкулезный иммунитет называется нестерильным. Оставшиеся в организме МБТ поддерживают популяцию сенсибилизированных Т-лимфоцитов и обеспечивают достаточный уровень иммунологической активности. Таким образом человек может сохранять МБТ в своем организме длительное время и даже всю жизнь. При ослаблении иммунитета возникает угроза активизации сохранившейся популяции МБТ и заболевания туберкулезом.

Приобретенный иммунитет к МБТ снижается при:

- СПИДе;

- сахарном диабете;

- язвенной болезни;

- злоупотреблении алкоголем;

- длительном применении  наркотиков;

- голодании;

- стрессовых ситуациях;

- беременности;

- лечении гормонами или  иммунодепрессантами.

В целом риск развития туберкулеза у впервые инфицированного человека составляет около 8% в первые 2 года после заражения, постепенно снижаясь в последующие годы.

Возникновение клинически выраженного туберкулеза

В случае недостаточной активации макрофагов фагоцитоз неэффективен, размножение МБТ не контролируется и поэтому происходит в геометрической прогрессии. Фагоцитирующие клетки не справляются с объемом работы и массово гибнут. При этом в межклеточное пространство поступает большое количество медиаторов и протеолитических ферментов, которые повреждают прилежащие ткани. Происходит своеобразное "разжижение" тканей, формируется особая питательная среда, способствующая росту и размножению внеклеточно расположенных МБТ.

Большая популяция МБТ нарушает баланс в иммунной защите: количество Т-супресоров (CD8+) растет, иммунологическая активность Т-хелперов (CD4+) падает. Сначала резко усиливается, а затем ослабевает ПЧЗТ к антигенам МБТ. Воспалительная реакция приобретает распространенный характер. Повышается проницаемость сосудистой стенки, в ткани поступают белки плазмы, лейкоциты и моноциты. Формируются туберкулезные гранулемы, в которых преобладает казеозный некроз. Усиливается инфильтрация наружного слоя полинуклеарными лейкоцитами, макрофагами и лимфоидными клетками. Отдельные гранулемы сливаются, общий объем туберкулезного поражения увеличивается. Первичное инфицирование трансформируется в клинически выраженный туберкулез.

 

Основные клинические проявления

Туберкулез легких может длительное время протекать бессимптомно или малосимптомно и обнаружиться случайно при проведении флюорографии или рентгеновском снимке грудной клетки. Факт обсеменения организма туберкулезными микобактериями и формирования специфической иммунологической гиперреактивности может быть также обнаружен при постановке туберкулиновых проб.

В случаях, когда туберкулез проявляется клинически, обычно самыми первыми симптомами выступают неспецифические проявления интоксикации:

- слабость;

- бледность;

- повышенная утомляемость;

- вялость;

- апатия;

- субфебрильная температура (около 37оС, редко выше 38оС);

- потливость, особенно беспокоящая  больного по ночам;

- похудение.

Часто выявляется генерализованная или ограниченная какой-либо группой лимфоузлов лимфаденопатия - увеличение размеров лимфатических узлов. Иногда при этом удается выявить специфическое поражение лимфатических узлов - "холодное" воспаление.

В крови больных туберкулезом или обсемененных туберкулезной микобактерией при лабораторном исследовании часто обнаруживается:

- анемия (снижение числа  эритроцитов и содержания гемоглобина),

- умеренная лейкопения (снижение  числа лейкоцитов).

Некоторыми специалистами предполагается, что анемия и лейкопения при туберкулезной инфекции - последствие воздействия токсинов микобактерий на костный мозг. Согласно другой точке зрения, все обстоит строго наоборот - туберкулезная микобактерия преимущественно "нападает" в основном на ослабленных лиц - не обязательно страдающих клинически выраженными иммунодефицитными состояниями, но, как правило, имеющих слегка пониженный иммунитет; не обязательно страдающих клинически выраженной анемией или лейкопенией, но имеющих эти параметры около нижней границы нормы и т.д. В такой трактовке анемия или лейкопения - не прямое следствие туберкулезной инфекции, а, наоборот, предусловие ее возникновения и предсуществовавший до болезни (преморбидный) фактор.

Далее по ходу развития заболевания присоединяются более или менее явные симптомы со стороны пораженного органа. При туберкулезе легких это кашель, отхождение мокроты, хрипы в легких, насморк, иногда затруднения дыхания или боли в грудной клетке (указывающие обычно на присоединение туберкулезного плеврита), кровохарканье. При туберкулезе кишечника - те или иные нарушения функции кишечника, запоры, поносы, кровь в кале и так далее. Как правило (но не всегда), поражение легких бывает первичным, а другие органы поражаются вторично путем гематогенного обсеменения. Но встречаются случаи развития туберкулеза внутренних органов или туберкулезного менингита без каких-либо текущих клинических или рентгенологических признаков поражения легких и без такового поражения в анамнезе.

Профилактика

Основной профилактикой туберкулеза на сегодняшний день является вакцина БЦЖ (BCG). В соответствии с "Национальным календарем профилактических прививок" ее ставят в роддоме в первые дни жизни ребенка. В 6 - 7 лет при отрицательной реакции Манту проводят ревакцинацию.

 

Национальный календарь профилактических прививок - документ, утверждаемый Приказом Министерства здравоохранения РФ и определяющий сроки и типы вакцинаций проводимых бесплатно и в массовом порядке в соответствии с программой ОМС.

Взрослым необходимо не реже 1 раза в год проходить флюорографическое обследование в поликлинике с целью выявления туберкулеза на ранних стадиях. Также при резком изменении реакции Манту за год (так называемый "вираж") фтизиатром может быть предложено провести профилактическую химиотерапию несколькими препаратами, как правило в комплексе с гепатопротекторами.

Гепатопротекторы - средства, повышающие устойчивость (способствующие восстановлению) печени к патологическим воздействиям и различным повреждениям (в том числе при алкогольной интоксикации), усиливающие ее обезвреживающие функции путем повышения активности ферментных систем - монооксигеназной (цитохрома Р450 и других микросомальных энзимов) и других. Гепатопротекторными свойствами в той или иной степени обладают различные вещества, улучшающие метаболические процессы в организме, например, витамины, ингибиторы перекисного окисления липидов, а также антигипоксанты (препараты эссенциале, дипромоний и другие). В качестве селективных гепатопротекторов в медицинской практике применяют некоторые препараты флавоноидной структуры (силибинин, силибор и другие), близкие по структуре к витаминам группы Р и растительные средства (лив-52, валилив и другие).

Вакцина БЦЖ

Прививка БЦЖ нужна для профилактики туберкулеза у детей. Она не защищает от заражения возбудителем туберкулеза, но она реально защищает от перехода скрытой инфекции в явную болезнь (примерно у 70% привитых), и практически на 100% защищает детей от тяжелых форм туберкулеза – от туберкулезного менингита, туберкулеза костей и суставов и тяжелых форм туберкулеза легких. Именно применение вакцины БЦЖ позволило добиться значительного снижения заболеваемости детей туберкулезом вообще, и в частности, уже много лет, несмотря на тяжелую социальную ситуацию, не было зарегистрировано случаев туберкулезного менингита у привитых детей.