Тканевой активатор плазминогена

В системе свертывания  крови взаимодействие факторов VII/VIIа с рецептором - кофактором - тканевым фактором, ускоряет в несколько тысяч раз активацию внешнего механизма гемокоагуляции. Это ускорение достигается:

Во-первых, протеолитическим механизмом, инициирующимся при образовании  комплекса тканевого фактора  с фактором VII/VIIa (VII активным) свертывания крови, в котором тканевый фактор работает как кофактор и модулятор фактора VII/VIIa. Связывание фактора VIIa с тканевым фактором вызывает повышение внутриклеточного Са2+ фосфорилирование активируемых митогеном протеинкиназ ( МАР-киназ ) - Erk-1 , Erk-2 , р38 , Jnk и ведет к транскрипции гена Egr-1 (early growth response), индуцируемого обычно цитокинами и факторами роста.

Во-вторых, непротеолитическим механизмом, при котором цитоплазматический домен тканевого фактора сам участвует во внутриклеточной сигнализации, приводящей к адгезии клеток имиграции [ Banner, ea 1996 , Ruf, ea 1999 , Prydz, ea 1999 ]. В настоящее время известно, что так называемый внешний путь свертывания крови , индуцируемый тканевым фактором, - основной механизм тромбиногенеза в сосудистом русле [ Mann, ea 1999 , Roberts, ea 1998 ,Mann, ea 1990 ].

 В составе молекулы 17 дисульфидных связей и один остаток Cys в положении 83. Под действиемплазмина ТАП превращается в двухцепочечную форму в результате гидролиза Arg-275-Ile-276 пептидной связи. N-Концевая область (А- или тяжелая цепь) состоит из нескольких доменов, гомологичных другим белкам: остатки 4-50 гомологичны пальцеподобным А-доменам, остатки 50-87 - G-домену , остатки 87-176 (К1) и 176-262 (К2) - кринглам плазминогена. Область, содержащая остатки 276-527 (В- или тяжелая цепь), гомологична другим сериновым протеиназам и содержит каталитический участок активного центра, включающий His-322, Asp-371 и Ser-478 ( рис. 4.2 ). Отдельные домены ТАП обусловливают функции фермента, такие как связывание с фибрином , активация плазминогена, связывание с рецепторами эндотелиальных клеток и быстрое выведение из организма.

Связывание ТАП  с поверхностью фибрина опосредуется F-доменом и областью второго крингла (К2). В результате частичной деградации фибрина плазмином увеличивается связывание его с ТАП. В присутствии фибрина в 1500 раз возрастает каталитическая эффективность (kкат /Km) фермента в отношении плазминогена.

 

 

 

превращающий проферментплазминоген в активную форму — плазмин, являющийся фибринолитическим ферментом

 

 

5. Область медицинского применения и использования

В клинических условиях tPA используют в

качестве тромболитического агента для лечения

острого инфаркта миокарда, легочной эмболии,

«удара», периферических артериальных окклю-

зии и других тромбоэмболических заболеваний.

Его преимуществом является отсутствие побоч-

ных воздействий, связанных с системным кро-

1. вотечением и истощением фибриногена

Рекомбинантный  тканевой активатор плазминогена используется в лечении заболеваний, сопровождающихся тромбообразованием: это (инфаркт миокарда, тромбоэмболия лёгочной артерии и ишемический инсульт). Для полной эффективности препарат необходиомо ввести в течение первых 6 часов.

Для лечения острого ИМ альтеплазу обычно назначают в общей дозе 100-150 мг в течение 3 ч, причем первые 6-10 мг препарата вводят в виде болюса в течение 2 мин. В связи с тем что альтеплаза в общей дозе 150 мг часто вызывала геморрагические осложнения, а 3-часовая инфузия слишком поздно приводила к реканализации инфаркт-связанной коронарной артерии, в последние годы были предложены две новые схемы введения рекомбинантного ТАП.

К. Neuhaus и соавт. (1989 г.) предложили схему "ускоренного" введения рекомбинантного ТАП: 100 мг в течение 90 мин, причем первые 15 мг препарата вводят в виде болюса, затем начинают инфузию (50 мг за 30 мин и 35 мг за остальные 60 мин).

Схема ускоренного  введения альтеплазы была успешно апробирована в одном из самых крупных из исследований по изучению эффективной тромболитической терапии при остром ИМ GUSTO-I (Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries, 1993 г.). В исследовании GUSTO-I было показано, что при ускоренном введении рекомбинантного ТАП 30-дневная смертность на 15% ниже, чем при лечении стрептокиназой. На 90-й минуте после начала тромболитической терапии инфаркт-связанная коронарная артерия была проходимой у 81% больных, леченных ТАП, но лишь у 57% больных, получавших стрептокиназу, причем полная проходимость наблюдалась в 54 и 31% случаев соответственно. Учитывая, что при обычной схеме введения альтеплазы частота 90-минутной проводимости инфаркт-связанной коронарной артерии составляет в среднем 70%, результаты исследования GUSTO-I можно рассматривать как доказательства большей эффективности ускоренной схемы введения препарата.

Другая схема  введения альтеплазы в остром периоде ИМ предложена J. Puruis и соавт. (1994 г.): препарат вводится в виде двух болюсов по 50 мг с интервалом между болюсами в 30 мин. При двухболюсной схеме назначения рекомбинантного ТАП 90-минутная проходимость инфаркт-связанной коронарной артерии отмечалась у 78 из 84 (93%) больных, причем полная проходимость в 88% случаев.

Таким образом, новые схемы применения рекомбинантного  ТАП при остром ИМ оказались значительно  более эффективными, чем рекомендовавшаяся  ранее схема 3-часового введения препарата.

Недостатки  существующих тромболитических препаратов (короткий Гу/д, недостаточная фибринолитическая активность, нередкое развитие реокклюзии и т.д.) способствовали разработке новых препаратов на основе использования ДНК-рекомбинантного метода. Так была создана модифицированная (негликозилированная) форма рекомбинантного ТАП — препарат ретеплаза (reteplase) с более длительным Т1/2 чем у альтеплазы. Ретеплаза вводится в виде двух болюсов по 10 000 000 ЕД в интервалом 30 мин. В сравнительном исследовании обнаружена более высокая эффективность ретепла-зы у больных острым ИМ по сравнению со стандартной схемой применения альтеплазы (100 мг за 3 ч) (W. Weaver и соавт., 1995 г.). Завершено контролируемое исследование по сравнению эффективности и безопасности ретеплазы и ускоренной схемы введения альтеплазы (100 мг за 90 мин). Смертность на 35-й день острого ИМ при лечении ретеплазой была недостоверно ниже, чем при лечении альтеплазой (4,1 и 8,4%). Частота 90-минутной проходимости инфаркт-связанной коронарной артерии в группе больных, леченных ретеплазой, составила 83% , что значительно больше, чем в группе больных, получавших альтеплазу (C.Bode и соавт., 1995 г.). Не было различий между ретеплазой и альтеплазой в частоте серьезных кровотечений или геморрагических инсультов. Таким образом, по предварительным данным, ретеплаза является самым эффективным тромболитическим средством из применяемых в настоящее время для лечения острого ИМ.

 

 

2. Данные фармокопейной статьи

 

 

3. Готовые лекарственные формы

В медицинской практике альтеплаза применяется под названием Актилизе

Альтеплаза выпускается  под патентованными названиями: "активаза" (activase) и "актилиза" (actilyse).

 

4. Инструкция по применению

В клинической практике используется главным образом одноцепочечный рекомбинантный ТАП, или альтеплаза, T1/2 которого составляет 4-8 мин.

Применяют алтеплазу для тромболитической терапии в первые 12 ч после начала инфаркта миокарда, а также при острой массивной тромбоэмболии легочной артерии. 
Вводят внутривенно. Содержимое 2 флаконов (0,1 г) в асептических условиях растворяют в 100 мл воды для инъекций. В первые 6 ч от начала инфаркта миокарда вводят 0,015 г (0,01 г в период от 6 до 12 ч после начала заболевания) в виде болюса в течение 1-2 мин, затем - инфузионно 0,05 г (около 0,75 мг/кг) в течение 30 мин (60 мин в период от 6 до 12 ч) и остальные 0,035 г (около 0,5 мг/кг) в течение 60 мин (в период от 6 до 12 ч по 0,01 г за каждые 30 мин до общей дозы 0,1 г в течение 3 ч). При тромбоэмболии легочной артерии вводят 0,01 г в виде болюса и затем инфузионно 0,09 г за 2 ч. После окончания введения препарата начинают введение гепарина (5000 МЕ в виде болюса, затем инфузионно по 1000 МЕ в час). Меры предосторожности, возможные осложнения и противопоказания такие же, как при применении других фибринолитических препаратов (см. Стрептокиназа). 
Форма выпуска: лиофилизированный порошок для инъекционных растворов во флаконах по 0,05 г в комплекте с растворителем).

 

Регистрационный номер. 014214/01 от 07.06.04. 
 
Торговое название. Актилизе. 
 
Международное непатентованное название. Алтеплаза. 
 
Лекарственная форма. Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инфузий. 
 
Описание. Белая или бледно-жёлтая масса, почти без запаха. 
 
Состав. 1 флакон содержит 50 мг алтпелазы; 1 мл после разведения содержит 1 мг алтеплазы. Вспомогательные вещества: L-аргинин, фосфорная кислота, полисорбат. 
 
Фармакотерапевтическая группа. Фибринолитический лекарственный препарат. 
 
Код АТХ. B01AD02. 
 
Фармакодинамика. Активный компонент актилизе – алтеплаза, является рекомбинантным человеческим тканевым активатором плазминогена, гликопротеином, который непосредственно активизирует превращение плазминогена в плазмин. После внутривенного введения алтеплаза остаётся относительно неактивной в системе циркуляции. Связываясь с фибрином, она активизируется и вызывает превращение плазминогена в плазмин, что приводит к растворению фибрина тромба. 
Применение актилизе (100 мг в течение 90 минут) совместно с внутривенным введением гепарина более чем у 40000 пациентов с острым инфарктом миокарда (исследование GUSTO) привело к снижению 30-дневной смертности (6,3%) по сравнению с применением стрептокиназы (1,5 млн ED в течение 60 минут) совместно с подкожным или внутривенным введением гепарина (7,3%). Показано, что через 60 и 90 минут после тромболизиса у пациентов, получавших актилизе, выявлялась более высокая частота восстановления проходимости сосудов в зоне инфаркта, чем в случае применения стрептокиназы. Через 180 минут после начала терапии и позже различий в частоте открытия просвета сосудов отмечено не было. 
Смертность на 3—й день у пациентов, получавющих актилизе, снижается по сравнению с пациентами, не получающими тромболитическую терапию. 
При применении актилизе снижается высвобождение фермента α-гидроксибутират-дегидрогеназы (HBDH). У пациентов, получающих актилизе, по сравнению с пациентами, не получающими тромболитическую терапию, отмечается менее значительное повреждение общей функции левого желудочка сердца и меньшая выраженность регионарных нарушений подвижности стенок левого желудочка. 
В плацебо-контролируемом исследовании (LATE) показано, что применение актилизе в дозе 100 мг в течение 3-х часов у пациентов с инфарктом миокарда в случае начала терапии в течение 6—12 часов после появления симптомов, приводило к кменьшению смертности в первые 30 дней по сравнению с плацебо. Лечебный эффект у пациентов с чёткими признаками инфаркта миокарда может отмечаться и в тех случаях, когда лечение начиналось в течение 24 часов после появления симптомов. 
У пациентов с острой массивной эмболией лёгочной артерии, сопровождающейся неустойчивой гемодинамикой, применение актилизе ведёт к быстрому уменьшению размеров тромба и снижению давления в лёгочной артерии, однако данные о смертности отсутствуют. 
В двух исследованиях, проведённых в США (NINDS A/B), в которых изучался эффект лекарственного препарата при ишемическом инсульте (в первые три часа после начала симптомов), установлено более частое достижение благоприятного результата (отсутствие или минимальная степень выраженности нарушений дееспособности) по сравнению с плацебо. 
В случае начала терапии в более поздние сроки эффективность лекарственного препарата снижается, что было показано в 2-х европейских исследованиях и в дополнительном исследовании, проведённом в США. 
Результаты же мета-анализа всех пациентов, получавших терапию в течение первых 3-х часов после начала инсульта, подтвердили наличие положительного эффекта у алтеплазы. 
Несмотря на повышенный риск серьёзных и даже фатальных внутричерепных кровоизлияний, вероятность развития благоприятного исхода терапии алтеплазой по сравнению с плацебо увеличивалась на 14,9% (95% доверительные интервалы: 8,1% и 21,7%). Однако эти данные не позволяют сделать точных выводов в отношении влияния терапии на показатель смертности. Тем не менее, соотношение польза/риск в случае применения алтеплазы в течение 3 часов после начала ишемического инсульта (с учётом приведённых выше предостережений) в целом можно считать благоприятным. 
Мета-анализ всех имеющихся клинических данных показывает, что алтеплаза менее эффективна у пациентов, лечение которых начинается позже 3 часов после начала симптомов, по сравнению с терапией, предпринимаемой в первые 3 часа после развития клинических проявлений. Риск осложнений терапии инсульта, начатой в промежутке от 3 до 6 часов более высокий, что приводит к неблагоприятному соотношению польза/риск. 
Вследствие относительной специфичности в отношении фибрина, применение алтеплазы в дозе 100 мг ведёт к умеренному уменьшению уровня циркулирующего фибриногена (примерно до 60% через 4 часа), который восстанавливается, как правило, к 24 часам более чем до 80%. Концентрации плазминогена и α-2-антиплазмина через 4 часа уменьшаются, соответственно, до 20% и 35% от исходных уровней, и через 24 часа вновь повышаются более чем до 80%. Значительное и длительное уменьшение уровня циркулирующего фибриногена отмечено лишь у нескольких пациентов. 
 
Фармакокинетика. Актилизе быстро выводится из кровотока и метаболизируется главным образом в печени (плазменный клиренс составляет 550—680 мл/мин). Значимый период полувыведения из плазмы крови составляет 4—5 минут. Это означает, что через 20 минут в плазме крови остаётся менее 10% от исходного количества лекарственного препарата. Показано, что для оставшегося количества лекарственного препарата период полувыведения составляет около 40 минут. 
 
Показания к применению. 
1. Тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда (доказано, что при остром инфаркте миокарда актилизе снижает смертность в первые 30 дней после начала инфаркта): 
§ 90-минутный (ускоренный) режим дозирования: для пациентов, у которых лечение может быть начато в течение 6 часов после развития симптомов; 
§ 3-часовой режим дозирования: для пациентов, у которых лечение может быть начато в промежутке между 6 и 12 часами после развития симптомов. 
2. Тромболитическая терапия острой массивной эмболии лёгочной артерии, сопровождающейся нестабильной гемодинамикой. Этот диагноз необходимо, по возможности, подтвердить объективно, например, ангиографией лёгочной артерии, или неинвазивными методами, например, томографией лёгких. Клинических исследований в отношении смертности и отдалённых результатов лечения эмболии лёгочной артерии не проводилось. 
3. Тромболитическая терапия острого ишемического инсульта. Введение альтеплазы показано только в том случае, если оно начинается в течение первых 3 часов от начала развития симптомов инсульта и только после исключения внутричерепного кровоизлияния (геморрагического инсульта) (с помощью соответствующих методов визуализации, например, компьютерной томографии головного мозга).

 

Противопоказания. 
§ Значительное кровотечение в настоящее время или в течение предыдущих 6 месяцев; 
§ Одновременный приём пероральных антикоагулянтов, например, варфарина натрия (международный нормализационный индекс INR > 1,3); 
§ Любые повреждения и заболевания центральной нервной системы в анамнезе (в том числе новообразования, аневризма, хирургическое вмешательство на головном и спинном мозге; 
§ Внутричерепное (в том числе субарахноидальное) кровоизлияние в настоящее время или в анамнезе; подозрение на наличие геморрагического инсульта; 
§ Тяжёлая неконтролируемая артериальная гипертензия; 
§ Обширное хирургическое вмешательство или значительная травма в течение предыдущих 10 дней (включая любую травму в сочетании с данным острым инфарктом миокарда), недавняя черепно-мозговая травма; 
§ Длительная или травматичная сердечно-лёгочная реанимация (> 2 минут), роды в течение 10 предшествующих дней; недавно произведённая пункция недоступного прижатию кровеносного сосуда (например, подключичной или ярёмной вены); 
§ Тяжёлые заболевания печени, в том числе печёночная недостаточность, цирроз, портальная гипертензия (в том числе варикозное расширение вен пищевода) и активный гепатит; 
§ Геморрагическая ретинопатия, например, при сахарном диабете (нарушения зрения могут указывать на наличие геморрагической ретинопатии), другие геморрагические заболевания глаз; 
§ Бактериальный эндокардит; 
§ Острый панкреатит; 
§ Подтверждённая язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в течение последних 3 месяцев; 
§ Артериальные аневризмы, дефекты развития артерий/вен; 
§ Новообразование с повышенным риском развития кровотечения; 
§ Повышенная чувствительность к компонентам лекарственного препарата. 
В случае применения лекарственного препарата для лечения острого инфаркта миокарда и эмболии лёгочной артерии, помимо вышеперечисленных, существует следующее дополнительное противопоказание: 
§ Инсульт в анамнезе. 
В случае применения лекарственного препарата для лечения острого ишемического инсульта, помимо вышеперечисленных, существуют следующие противопоказания: 
§ Начало симптомов ишемического инсульта более чем за 3 часа до начала инфузии, или отсутствие точных сведений о времени начала симптомов; 
§ Быстрое улучшение состояния при остром ишемическом инсульте, или слабая выраженность симптомов к моменту начала инфузии; 
§ Тяжело протекающий инсульт, на основании клинических данных (например, если показатель NIHSS > 25) и/или по результатам соответствующих методов визуализации; 
§ Судороги в начале инсульта; 
§ Сведения о перенесённом инсульте или серьёзной травме головы в течение 3 предыдущих месяцев; 
§ Сочетание предыдущего инсульта и сахарного диабета; 
§ Применение гепарина в течение 48 часов до начала инсульта, если в данный момент времени повышено активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ); 
§ Применение антиагрегантов на момент инфузии и в течение первых 24 часов после инфузии; 
§ Число тромбоцитов менее 100 000/мм3; 
§ Систолическое артериальное давление выше 185 мм Hg или Диастолическое артериальное давление выше 110 мм Hg или необходимость применения интенсивной терапии (внутривенное введение лекарственных препаратов) для снижения артериального давления до этих границ; 
§ Уровень глюкозы в крови менее 50 или более 400 мг/дл. 
Лекарственный препарат актилизе не показан для терапии острого инсульта у детей и подростков до 18 лет, и у взрослых старше 80 лет. 
 
С осторожностью. В следующих случаях при назначении актилизе следует тщательно оценить степень предполагаемой пользы и возможного риска кровотечения: 
§ Недавно выполненная внутримышечная инъекция или небольшие недавние вмешательства, такие как биопсия, пункция крупных сосудов, массаж сердца при реанимации; 
§ Заболевания (не упомянутые в списке противопоказаний), при которых повышен риск кровотечения. 
При лечении острого инфаркта миокарда и острой эмболии лёгочной артерии следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности: 
§ Систолическое артериальное давление более 160 мм Hg; 
§ Пожилой возраст, при котором может повышаться риск внутричерепного кровоизлияния. Поскольку у пациентов пожилого возраста вероятность положительного результата данного лечения также повышается, необходима тщательная оценка польза/риск. 
При лечении острого ишемического инсульта следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности: применение актилизе у пациентов с острым ишемическим инсультом, по сравнению с использованием этого лекарственного препарата по другим показаниям, сопровождается заметно повышенным риском внутричерепного кровоизлияния, поскольку кровотечение происходит преимущественно в область инфаркта головного мозга. Это особенно важно принимать во внимание в следующих случаях: 
§ Все состояние, перечисленные в разделе ″Противопоказания″, и в целом все состояния, характеризующиеся высоким риском кровотечения; 
§ Наличие небольших бессимптомных аневризм церебральных сосудов; 
§ У пациентов, которым ранее проводилось лечение ацетилсалициловой кислотой или другими антиагрегантными лекарственными препаратами, возможен повышенный риск внутримозгового кровоизлияния, особенно если применение актилизе начато в более поздние сроки. Учитывая повышенный риск мозгового кровоизлияния, применяемую дозу нельзя превышать 0,9 мг/кг (максимальная доза составляет 90 мг). 
Лечение необходимо начинать не позднее, чем через 3 часа после начала симптомов, вследствие неблагоприятного соотношения польза/риск, что обусловлено следующими обстоятельствами: 
§ Положительный эффект лечения снижается при позднем начале терапии; 
§ У пациентов, ранее получавших ацетилсалициловую кислоту смертность увеличивается в большей степени; 
§ Повышается риск кровотечения. 
 
Беременность и лактация. Опыт применения актилизе в периоды беременности и кормления грудью очень ограничен. При заболеваниях, непосредственно угрожающих жизни, необходимо взвешивать соотношение между пользой и потенциальным риском. Вопрос о проникновении алтеплазы в грудное молоко не изучен. В связи с этим применение актилизе в период беременности и кормления грудью не рекомендуется. 
 
Способ применения и дозы. Актилизе следует применять как можно быстрее после начала симптомов. 
1. Инфаркт миокарда: 
1.1. 90-минутный (ускоренный) режим дозирования для пациентов с инфарктом миокарда, у которых лечение может быть начато в течение 6 часов после начала симптомов: 15 мг внутривенно струйно. 50 внутривенная инфузия в течение первых 30 минут с последующей инфузией 35 мг в течение 60 минут до достижения максимальной дозы – 100 мг. У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарную дозу необходимо корректировать с учётом массы тела: 15 мг внутривенно струйно, 0,75 мг/кг (максимум 50 мг) в течение 30 минут внутривенно капельно с последующей инфузией 0,5 мг/кг (максимум 35 мг) в течение 60 минут. 
1.2. 3-часовой режим дозирования для пациентов, у которых лечение может быть начато в промежутке между 6 и 12 часами после развития симптомов: 10 мг внутривенно струйно, 50 мг внутривенная инфузия в течение первого часа, с последующей внутривенной инфузией со скоростью 10 мг в течение 30 минут, до достижения в течение 3 часов максимальной дозы 100 мг. У пациентов с массой тела менее 65 кг максимальная суммарная доза составляет 1,5 мг/кг. Рекомендуемая максимальная доза алтеплазы при остром инфаркте миокарда составляет 100 мг. 
Ацетилсалициловую кислоту необходимо назначать как можно раньше после начала симптомов, применение этого лекарственного препарата продолжается в течение первых месяцев после инфаркта миокарда. Рекомендуемая доза – 160—300 мг в день. 
Одновременно необходимо начать применение гепарина на период 24 часа или более; (в случае ускоренного режима дозирования алтеплазы – на как минимум 48 часов). Рекомендуется начинать с внутривенного струйного введения 5000 ED в час до начала тромболитической терапии. В последующем гепарин вводится инфузионно со скоростью 1000 ED в час. Дозу гепарина следует корректировать в зависимости от результатов повторного определения активированного частичного тромбопластинового времени АЧТВ (в норме значения будут превышать исходный уровень в 1,5—2 раза). 
2. Эмболия лёгочной артерии. Суммарную дозу, составляющую 100 мг, необходимо вводить в течение 2 часов. Наибольший опыт получен при использовании следующего режима дозирования: 10 мг в течение 1—2 минут; 90 мг в течение 2 часов. У пациентов с массой тела менее 65 кг не рекомендуется вводить более 1,5 мг/кг лекарственного препарата. 
После применения актилизе, в том случае, когда значения АЧТВ менее чем в два раза превышают верхнюю границу нормы, необходимо начать (или продолжить) инфузию гепарина. Дозу гепарина необходимо корректировать в зависимости от результатов повторного определения АЧТВ (в норме значения будут превышать исходный уровень в 1,5—2 раза). 
3. Ишемический инсульт. Рекомендуемая доза 0,9 мг/кг (максимально 90 мг) водится инфузионно в течение 60 минут после первоначального внутривенного струйного болюсного введения дозы лекарственного препарата, составляющей 10% от величины суммарной дозы. Терапию необходимо начать как можно раньше и не позднее 3 часов после возникновения симптомов. Безопасность и эффективность указанного выше режима терапии, применяемого в сочетании с гепарином и ацетилсалициловой кислотой, в первые 24 часа после начала симптомов, изучены недостаточно. В связи с этим в первые 24 часа после начала терапии актилизе применения ацетилсалициловой кислоты или внутривенного введения гепарина следует избегать. Если применение гепарина требуется по другим показаниям (например, для профилактики тромбоза глубоких вен), этот лекарственный препарат необходимо вводить не более 10000 ME в день, при этом лекарственный препарат вводится подкожно. 
 
Инструкция по использованию (обращению). В стерильных условиях сухое вещество, содержащееся во флаконе актилизе для инъекций 50 мг, растворяется водой для инъекций так, чтобы конечная концентрация алтеплазы составляла 1 мг/мл (согласно указанной ниже таблице).

Флакон АКТИЛИЗЕ	50 мг
Объём воды для инъекций, добавляемый  к сухому веществу	50 мг
Конечная концентрация алтеплазы мг/мл	1

Таким образом, для получения  конечной концентрации алтеплазы, составляющей 1мг/мл, во флакон актилизе, содержащий сухое вещество, необходимо добавить весь объём прилагаемого растворителя. 
После разведения полученный раствор вводится внутривенно как описано выше. Полученный раствор в последующем можно разводить стерильным физиологическим раствором (0,9%) до минимальной концентрации алтеплазы 0,2 мг/мл. 
Полученный первоначально раствор нельзя, тем не менее, в дальнейшем разводить водой для инъекций или растворами для инфузий на основе углеводов, например, декстрозы. 
Лекарственный препарат актилизе нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами (даже с гепарином), ни во флаконе для инфузий, ни в общей системе для внутривенного введения. 
 
Побочные эффекты. Самой частой нежелательной реакцией, связанной с применением актилизе, является кровотечение, приводящее к снижению гематокрита и/или гемоглобина. Кровотечения, связанные с тромболитической терапией, можно разделить на дву основные категории: 
§ Наружное кровотечение (как правило из мест пункций или повреждений кровеносных сосудов); 
§ Внутренние кровотечения из желудочно-кишечного, мочеполового тракта, кровотечение в забрюшинное пространство, кровоизлияния в головной мозг или кровотечения из паренхиматозных органов. 
Приведённые ниже цифровые данные основаны на результатах клинических исследований актилизе у 8299 пациентов с острым инфарктом миокарда. 
Случай эмболизации кристаллами холестерина, не наблюдавшейся в популяции пациентов, участвовавших клинических исследованиях, основывается на отдельном сообщении. 
В сравнении с исследованиями при инфаркте миокарда, число пациентов с эмболией лёгочной артерии и инсультом, которые участвовали в клинических исследованиях (в пределах 0—3 часов от момента возникновения симптомов этих заболеваний), было очень небольшим. Поэтому, небольшие числовые различия, отмеченные при сравнении с данными, полученными при инфаркте миокарда, были, скорее всего, следствием небольшого объёма выборки. Помимо внутричерепного кровоизлияния как побочного действия при инсульте и реперфузионных аритмий при инфаркте миокарда, нет клинических оснований предполагать качественные и количественные различия в спектре побочных действий лекарственного препарата актилизе в случае его применения при эмболии лёгочной артерии и остром ишемическом инсульте, или при инфаркте миокарда. 
1. Применение при инфаркте миокарда. 
1.1. Нарушения со стороны сердца. 
1.1.1. Очень часто: реперфузионные аритмии, которые могут угрожать жизни и потребовать применения общепринятой антиаритмической терапии. 
2. Применение при инфаркте миокарда и эмболии лёгочной артерии. 
2.1. Нарушения со стороны нервной системы. 
2.1.1. Редко: внутричерепное кровоизлияние. 
3. Применение при остром ишемическом инсульте. 
3.1. Нарушения со стороны нервной системы. 
3.1.1. Часто: внутричерепное кровоизлияние. Основным нежелательным явлением были клинически выраженные внутричерепные кровоизлияния (их частота достигала 10%). Однако это не привело к увеличению общей смертности. 
4. Применение при инфаркте миокарда, эмболии лёгочной артерии и остром ишемическом инсульте. 
4.1. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. 
4.1.1. Часто: желудочно-кишечные кровотечения, тошнота, рвота. Тошнота и рвота могут быть также симптомами инфаркта миокарда. 
4.1.2. Нечасто: кровоизлияния в забрюшинное пространство, кровотечение из дёсен. 
4.2. Нарушения общего характера и реакции в месте введения лекарственного препарата. 
4.2.1. Очень часто: наружные кровотечения, обычно из мест пункции или из повреждённых кровеносных сосудов. 
4.3. Повреждения, токсические явления и осложнения вследствие процедур, связанных с применением лекарственного препарата. 
4.3.1. Нечасто: анафилактоидные реакции. Они обычно выражены слабо, но в отдельных случаях могут быть опасными для жизни. Они проявляются в виде сыпи, крапивницы, бронхоспазма, ангионевротического отёка, гипотензии, шока или любых других симптомов аллергических реакций. В случае развития этих реакций необходимо применять общепринятую противоаллергическую терапию. Установлено, что у относительно большой части пациентов с подобными реакциями одновременно применялись ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Анафилактические реакции (в строгом смысле этого понятия, то есть обусловленные IgE) на актилизе не известны. В редких случаях наблюдалось транзиторное образование антител к актилизе (в низких титрах), но клиническая значимость этого феномена не установлена. 
4.3.2. Редко: эмболизация кристаллами холестерина, что может приводить к соответствующим последствиям со стороны затронутых внутренних органов. 
4.4. реакции, выявленные при специальных исследованиях: 
4.4.1. Очень часто: снижение артериального давления. 
4.4.2. Часто: повышение температуры тела. 
4.5. Со стороны репродуктивной системы и грудных желёз. 
4.5.1. Часто: кровотечения из мочеполового тракта. 
4.6. Со стороны органов дыхания, органов грудной полости и средостения. 
4.6.1. Часто: носовое кровотечение. 
4.7. Необходимость в проведении хирургических и диагностических процедур. 
4.7.1. Часто: необходимость в переливании крови. 
4.8. Со стороны сосудов. 
4.8.1. Часто: экхимозы. 
4.8.2. Нечасто: тромбоэмболии, которые могут сопровождаться соответствующими последствиями со стороны затронутых внутренних органов. 
4.8.3. Редко: кровотечения из паренхиматозных органов. 
 
Передозировка. Несмотря на относительную специфичность воздействия лекарственного препарата на фибрин, передозировка может привести к клинически значимому снижению уровня фибриногена и других факторов свёртывания крови. В большинстве случаев достаточно прекратить введение актилизе и ожидать физиологического восстановления этих факторов. Однако если развивается серьёзное кровотечение, рекомендуются инфузии свежезамороженной плазмы или свежей крови; при необходимости можно назначить синтетические антифибринолитические лекарственные препараты. 
 
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами. Специальных исследований взаимодействия актилизе с другими лекарственными препаратами, обычно применяемыми при остром инфаркте миокарда, не проводилось. 
Применение лекарственных препаратов, влияющих на свёртывание крови или изменяющих функцию тромбоцитов, до, во время или после начала терапии актилизе может увеличивать риск кровотечения. Одновременное применение ингибиторов ангиотенинпревращающего фактора может повышать риск анафилактоидных реакций. Эти реакции наблюдались сравнительно чаще в группе пациентов, получавших ингибиторы ангиотензинпревращающего фактора как сопутствующую терапию. 
 
Особые указания. Лечение актилизе может проводить только врач, имеющий опыт проведения тромболитической терапии и технические возможности контроля её эффективности. При использовании актилизе, также, как и других тромболитических лекарственных препаратов, рекомендуется иметь в распоряжении стандартное реанимационное оборудование и соответствующие лекарственные препраты. 
 
Общие меры предосторожности. Наиболее частым осложнением терапии актилизе является кровотечение. Одновременное применение гепарина может способствовать возникновению кровотечения. Поскольку актилизе растворяет фибрин, может возникать кровотечение из мест недавних пункций. Поэтому тромболитическая терапия требует тщательного наблюдения за зонами возможного кровотечения (включая места введения катетера, артериальных и венозных пункций, разрезов и инъекций). Следует избегать использования жёстких катетеров, внутримышечных инъекций и необоснованных манипуляций во время лечения актилизе. 
В случае возникновения тяжёлого кровотечения, в особенности церебрального, фибринолитическая терапия, а также применение гепарина необходимо немедленно прекратить. В том случае, если в течение 4 часов до начала кровотечения применялся гепарин, следует рассмотреть вопрос о целесообразности использования протамина. В редких случаях, когда указанные выше консурвативные меры являются неэффективными, кровотечение продолжается, может быть показано применение лекарственных препаратов крови. Трансфузионное введение криопреципитата, свежезамороженной плазмы и тромбоцитов может быть назначено в соответствии с клиническими и лабораторными показателями, определяемыми повторно после каждого введения. Инфузию криопреципитата желательно проводить до достижения концентрации фибриногена 1 г/л. Можно рассмотреть возможность применения антифибринолитических лекарственных препаратов (например, траниксаминовой кислоты), однако специальных исследований не проводилось. 
При остром инфаркте миокарда и эмболии лёгочной артерии не следует применять актилизе в дозе превышающей 100 мг, а при остром ишемическом инсульте – в дозе более 90 мг, так как квеличивается риск внутричерепного кровоизлияния. 
Опыт применения актилизе у детей пока ограничен. 
После окончания лечения устойчивого образования антител к рекомбинантному человеческому активатору тканевого плазминогена не наблюдалось. Систематизированного опыта повторного применения актилизе не имеется. В случае развития анафилактоидной реакции, инфузию следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Рекомендуется регулярный контроль переносимости лечения, особенно у пациентов, одновременно получающих ингибиторы ангиотензинпревращающего фактора. 
При лечении острого инфаркта миокарда следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры преосторожности: 
§ Аритмии. Коронарный тромболизис может привести к аритмии, связанной с реперфузией. 
§ Тромбоэмболии. Использование тромболитических лекарственных препаратов может увеличивать риск тромбоэмболий у пациентов с тромбозом левых отделов сердца, например, при митральном стенозе или при фибрилляции предсердий. 
При лечении острого инсульта следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности: лечение может проводить только опытный врач, имеющий навыки и опыт оказания интенсивной неврологической помощи, в условиях специализированного отделения, имеющего возможность провести весь комплекс нейровизуализационных исследований. 
Необходимо мониторировать артериальное давление во время лечения и в течение 24 часов после его окончания. При повышении систолического артериального давления более 180 мм Hg или диастолического более 105 мм Hg рекомендуется внутривенное введение антигипертензивных лекарственных препаратов. 
Лечебный эффект снижается у пациентов, перенесших ранее инсульт, или при наличии неконтролируемого сахарного диабета. У таких пациентов соотношение польза/риск считается менее благоприятным, хотя всё же остаётся положительным. 
У пациентов с очень небольшим инсультом риск превышает ожидаемую ползу, поэтому применение актилизе не рекомендуется. 
У пациентов с очень тяжёлым инсультом повышен риск внутричерепного кровотечения и смерти, в этих случаях актилизе применять не следует. 
У пациентов с обширными инфарктами головного мозга отмечается повышенный риск неблагоприятного исхода, в том числе выраженного внутримозгового кровоизлияния и смерти. В таких случаях следует тщательно взвешивать риск и пользу проведения терапии. 
При инсульте вероятность благоприятного результата лечения уменьшается с увеличением возраста, а также по мере увеличения степени тяжести инсульта и при повышенных уровнях глюкозы в крови. В то же время, вероятность серьёзного нарушения дееспособности и смертельного исхода или серьёзного внутричерепного кровоизлияния повышается вне зависимости о лечения. Актилизе не следует применять у пациентов старше 80 лет, в случае тяжёлого инсульта (по клиническим данным и/или по данным визуализирующих исследований) и в тех случаях, когда исходные значения глюкозы крови составляют менее 50 мг/дл или более 400 мг/дл. 
Реперфузия ишемической области может привести к отёку головного мозга в зоне инфаркта. Из-за повышенного риска геморрагий применение ингибиторов агрегации тромбоцитов не следует начинать в течение первых 24 часов после проведения тромболизиса с помощью алтеплазы. 
 
Условия хранения. При температуре не выше 25°С, недоступном для детей, защищённом от света месте. 
 
Форма выпуска. Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инфузий 50 мг во флаконе из бесцветного стекла типа1, укупоренный каучуковой пробкой, закатанной алюминиевым колпачком и хлорбутиловой защитной пробкой, вместе с инструкцией по применению помещают в картонную коробку. 
 
Срок годности. 3 года. Приготовленный раствор можно хранить в холодильнике до 24 часов; при температуре, не превышающей 25°С, до 8 часов. 
Не использовать лекарственный препарат после истечения срока годности. 
 
Условия отпуска из аптек. По рецепту. 
 
Фирма-производитель.Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия.