Технологические аспекты применения хитозана

 Совокупность антиоксидантных, иммуностимулирующих, детоксикационных  свойств, способность улучшать биологические  функции клеток, препятствовать образованию метастазов в случае новообразований позволяют использовать препараты на основе хитозана как противоопухолевое средство.

 Компания ООО «Олигофарм»  является единственным в России  производителем биологически активных  добавок на основе олигомерных производных хитозана. Полученная в результате ферментативного гидролиза композиция из моно-, олиго- и полимерных фракций хитозана является максимально биодоступной и биоактивной формой благодаря оптимальному сочетанию свойств ее составляющих. Способность олигомеров хитозана проникать в кровь и различные органы, транспортировать связывающиеся с ними биологически активные вещества, обеспечивает высокую биологическую активность и усвояемость компонентов препаратов [10].

 Полифункциональные возможности водорастворимых низкомолекулярных форм хитозана хорошо известны.

 Биокорректоры компании «Олигофарм»  совмещают в себе возможность  воздействия в нескольких направлениях, так как, с одной стороны, оказывают  стимулирующее воздействие на  ряд жизненно важных функций, а с другой - содержат природные антиоксиданты и способствуют подавлению активности свободнорадикального окисления.

 Благодаря этому биологически  активные добавки линий «Олигохит»  и «Оверол» обеспечивают эффективную  биокоррекцию на семи уровнях организации живой материи.

 На молекулярном уровне:

- активация синтеза аминокислот, белков, ферментов, иммуноглобулинов, нейромедиаторов, нуклеиновых кислот, гормонов;

- интенсификация синтеза АТФ  – главного источника энергии  в организме;

- улавливание активных форм  кислорода и агрессивных свободных  радикалов;

- связывание избытка холестерина  и ионов хлора в крови;

- усиление синтеза коллагена;

 На субмолекулярном уровне:

- стабилизация мембранных структур  и рецепторного аппарата;

- поддержание адекватной работы ионных каналов, их избирательной проницаемости для ионов калия, натрия, кальция, хлора.

 На клеточном уровне:

-восстановление чувствительности  клеток к инсулину, усвоения глюкозы, включение ее в углеводный  и энергетический обмен;

- интенсификация клеточного дыхания;

- активация роста и деления  здоровых клеток;

- образование иммунокомпетентных  клеток и форменных элементов  крови;

 На тканевом уровне:

- обеспечение глюкозамином –  структурным компонентом соединительной  ткани;

- восстановление и укрепление хрящевой ткани суставных поверхностей;

- межпозвоночных дисков, связок;

- восстановление прочности и  эластичности сосудов, клапанов  сердца;

- регенерация слизистых оболочек  желудочно-кишечного тракта, кожных  покровов, заживление ран;

- восстановление нормальной структуры  паренхимы печени, удаление жира  при жировом гепатозе;

- стимуляция роста волос и  ногтей.

 На уровне отдельных органов:

- улучшение функции печени: детоксикационной, синтетической, секреторной, защитной;

- восстановление нормальной микрофлоры кишечника: подавление патогенных микроорганизмов, развитие полезных бифидо - и лакто- бактерий;

- очищение от холестериновых  бляшек и восстановление целостности  эндотелия сосудов, выделение оксида  азота – мощного сосудорасширяющего фактора;

- активация деятельности головного  мозга;

- увеличение прочности костей, суставов.

 На системном уровне:

- повышение эффективности пищеварения;

- активация всех видов обмена  веществ: углеводного, липидного, белкового, энергетического;

- улучшение деятельности сердечно-сосудистой системы: нормализация артериального давления, уровня глюкозы, холестерина и триглицеридов в крови, восстановление кровообращения и микроциркуляции;

- стимуляция всех звеньев иммунной  системы: антителогенеза, фагоцитоза болезнетворных агентов, синтеза иммуноглобулинов, эндогенного интерферона, цитокинов;

- укрепление опорно-двигательного  аппарата;

- стимуляция кроветворения;

- выведение недоокисленных продуктов  распада, шлаков и токсинов.

 На уровне целостного организма:

- Комплексное оздоровительное  и общеукрепляющее действие на  весь организм в целом: повышение  жизнеспособности и адаптационных  свойств, устойчивости к стрессам, сопротивляемости к неблагоприятным  факторам окружающей среды.

 

 

4. Технологические аспекты применения хитозана

 

Хитозан является аминополисахаридом, полученным при удалении ацетильной группы в хитине в результате обработки его в жестких условиях раствором щелочи, что позволяет заместить ацетильные группы хитина аминогруппами. Таким образом, стадии деацетилирования хитина всегда предшествует процесс его выделения из хитинсодержащего сырья. Хитин как нерастворимый полимер не поддается выделению из панциря напрямую. Для его получения необходимо последовательно отделить белковую и минеральную составляющие панциря, т.е. перевести их в растворимое состояние и удалить. Для получения хитина и его модификаций с воспроизводимыми характеристиками необходимо исчерпывающее удаление белковой и минеральной составляющих панциря. [14,15]

В основе получения хитозана лежит реакция отщепления от структурной единицы хитина-N-ацетил-D-глюкозамина ацетильной группировки или реакция деацетилирования.

Транс-расположение в элементарном звене макромолекулы хитина заместителей (ацетамидной и гидроксильной групп) у С2 и С3 обусловливает значительную гидролитическую устойчивость ацетамидных групп, в том числе и в условиях щелочного гидролиза. Поэтому отщепление ацетамидных групп удается осуществить лишь в сравнительно жестких условиях - при обработке 40-49%-ным водным раствором NaOH при температуре 110-1400С в течение 4-6 часов. Однако и в этих условиях степень деацетилирования (доля отщепившихся ацетамидных групп в расчете на одно элементарное звено) не достигает единицы, то есть не обеспечивается количественное удаление этих групп, составляя обычно 0,8-0,9 [15,16,17].

Реакция ДА сопровождается одновременным разрывом гликозидных связей полимера, т.е. уменьшением молекулярной массы, изменением надмолекулярной структуры, степени кристалличности и т.д. Таким образом, хитозан представляет собой полидисперсный по молекулярной массе полимер D-глюкозамина, содержащий 5-15% ацетамидных групп, а также до 1% групп, соединенных с аминокислотами и пептидами.

Процесс ДА проводят обычно с помощью концентрированных щелочей при повышенных температурах. Первым опытом получения хитозана, было сплавление хитина с твердой щелочью при 1800С. Этим способом получали продукт со степенью деацетилирования (СД) 95%, но значительно деструктированный (до 20 единиц).

Наиболее распространено ДА растворами щелочей 30-50%-ной концентраций, поскольку оно является более мягким. ДА в водных растворах щелочей может обеспечить 100%-ную степень деацетилирования при использовании ступенчатого процесса и значительно менее деструктурирует хитозан. При получении хитозана в указанных условиях одновременно с реакцией ДА идет деструкция хитина, т.е. разрыв его цепей по гликозидным связям, что приводит к уменьшению молекулярной массы хитозана и снижению его вязкости [18,19]. Высокая устойчивость хитина к ДА объясняется наличием водородной связи между карбонильной группой и азотом амидной группы смежных цепочек хитина в мицелярной структуре. Для разрушения этой, весьма прочной связи, процесс ведут при высокой температуре (100-1600С). С увеличением температуры даже при невысокой концентрации щелочи (30%) степень ДА достигает почти предельного значения (98%), однако при этом снижается молекулярная масса, а, следовательно, и вязкость растворов полученного хитозана. Для сохранения молекулярной массы полимера предпочтительно снижать температуру обработки хитина [6].

Как уже отмечалось, структура хитина представляет собой кристаллическую решетку, в связи, с чем степени растворимости и набухания хитина в различных средах довольно низки. Степень измельчения хитина перед ДА важна для получения однородного продукта. Измельчение хитина облегчает доступ деацетилирующего агента внутрь структуры, благодаря чему достигается равномерное протекание процесса ДА и сопровождающей его деструкции. При использовании слишком крупных частиц хитина процесс ДА проходит не в полной мере, поверхностные слои таких частиц деацетилированы в большей степени, чем внутренние. При растворении в уксусной кислоте эти поверхностные слои образуют раствор, а внутренние слои частиц не полностью деацетилированные, только набухают. Такой неоднородный по СД хитозан может иметь ограниченное применение. В случае достаточно тонкого измельчения хитина все слои частиц деацетилируются в одинаковой степени, что приводит к получению более однородного продукта.

Важную роль в снижении степени деструкции хитина играет среда, в которой проводят реакцию ДА, т.е. присутствие в ней кислорода. Разработан ряд способов удаления кислорода из сферы реакции. Самый простой из них - плотная укладка и подпрессовка смоченного щелочью хитина с последующим вытеснением из тары остатков воздуха азотом и ее герметизацией. Применяется также барботирование реакционной смеси азотом, пропускание азота над поверхностью суспензии и др. Во всех случаях при ДА хитина в инертной среде отмечается повышение молекулярной массы и вязкости хитозана без снижения СД в противовес данным, полученным при деацетилировании хитина на воздухе.

После ДА и отмывки до нейтрального значения рН хитозан представляет собой сильно гидратированный, набухший продукт с содержанием воды более 70%. Для предотвращения ороговения хитозан сушат при 50-550С. При сушке в условиях более высоких температур хитозан уплотняется, темнеет и теряет растворимость, что снижает возможность его использования. Наилучшим образом показывает себя сушка хитозана в псевдокипящем слое при 500С. Низкомолекулярный водорастворимый хитозан и олигосахариды сушат на распылительных и лиофильных сушилках. Воздушно-сухой хитозан содержит 8-10% воды.

Для использования хитозана, например, в фармации и парафармации в качестве субстрата для таблетирования и капсулирования необходимо измельчить его до размера частиц 100 - 200 мкм. Хитозан, сохраняя кристаллическую структуру хитина, плохо поддается измельчению, и поэтому для получения порошкообразного продукта его измельчают последовательно резанием, истиранием и ударно-сдвиговой деформацией, применяя для этого соответственно дезинтеграторы, мельницы и шаровые мельницы. Наибольшую трудность при измельчении представляет плохо высушенный или ороговевший хитозан, так как в этом случае он обладает пластичностью и плохо поддается измельчению [5].

В ряде случаев преимущества перед порошкообразной формой имеет гранулированная форма полимера. Переработка хитозана в гранулы может быть осуществлена различным способами: распылительным высушиванием низковязких растворов полимера; гранулированием под давлением порошкообразного полимера, содержащего пластификатор; осаждением полимера в виде капель из высоковязкого раствора; формированием сферических микрокапель из раствора полимера путем его эмульгирования в подходящей дисперсионной среде [30]. Два последних способа наиболее актуальны, поскольку они обеспечивают наибольшую аморфизацию полимера и получение композитных гранул при условии введения в формовочный раствор модифицирующих добавок.

В процессе хранения хитозана на свету наблюдается его потемнение до коричневого цвета, снижение растворимости. Особенно это относится к тонко измельченному, а также распылительно высушенному хитозану. Хитозан представляет собой гигроскопичный материал, порошковый хитозан может слеживаться при хранении в помещениях с повышенной влажностью или при перепадах температур. Поэтому хитозан хранят герметично укупоренным в светонепроницаемой упаковке (банки, пакеты, мешки) в сухих закрытых помещениях при комнатной температуре [5,6].

 

 

 

Заключение

Уникальные качества биополимера XXI века хитозана: биосовместимость, биорезорбируемость, биоадгезивность, нетоксичность, гемостатичность, участие в инкапсулировании, транспорте лекарств, БАВ, белков, ферментов, генов и антибактериальные свойства нашли широкое практическое применение при лечении взрослых и детей.

На основе волокнообразующей способности хитина и хитозана были созданы саморассасывающиеся хирургические шовные материалы; их применяют как заменители кровеносных сосудов, катетеров, шлангов. В отличие от других материалов хитозановые не вызывают аллергических реакций и не теряют своей прочности.

При применении в качестве энтеросорбента (средства очистки организма через желудочно-кишечный тракт) хитозан проявляет интересные свойства.

Перспективна способность хитозана нейтрализовывать избыточное выделение соляной кислоты желудком, он положительно влияет на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и многое другое.

Разработка лекарственных препаратов и медицинских средств на основе хитозана – перспективное направление в медицине и фармации.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Список литературы

[1] Березин А. С. Развитие методов  синтеза производных хитозана  для конструирования лекарственных  препаратов нового поколения//Нанотехнологическое  сообщество, 2012.

[2] Желудев С.Е. Адгезивные средства  в ортопедической стоматологии. М. Изд.«Стоматология». 2007.-108 с.

[3] Быкова, В. М. Сырьевые источники  и способы получения хитина  и хитозана / В. М. Быкова, С. В. Немцев // Хитин и хитозан : получение, свойства  и применение / под ред. К. Г. Скрябина, Г. А. Вихоревой, В. П. Варламова. М., 2002. - С. 7-23.

[4] Майгуров А., Солнцев А., Большаков  И. с соавт. Применение хитозана  в лечении воспалительных заболеваний  ротовой полости. - Современные перспективы  в исследовании хитина и хитозана. Материалы VIII международной конференции. – Изд. «ВНИРО». – М. – 2006. – С.224-227.

[5] Герасименко Д.В., Авдиенко И.Д., Банникова Г.Е., Ильина A.B. и др. Антибактериальная  активность низкомолекулярного  хитозана //Материалы 7 международной конференции. Под ред.: В.П. Варламова и др. М.: ВНИРО, 2003. -с. 233-239.

[6] Пестов А., Бондарь Ю., Мирсаев  Т. Стоматологические материалы  их хитозана и карбоксиэтилхитозана. Современные перспективы в исследовании  хитина и хитозана. Материалы VIII международной конференции. – Изд. «ВНИРО». – М. – 2006. – С.233-236.

[7] Гамзазаде, А. И. Структурная неоднородность  как фактор изменчивости свойств  хитина и хитозана / А. И. Гамзазаде // Хитин и хитозанполучение, свойства  и применение / под ред. К. Г. Скрябина, Г. А. Вихоревой, В. П. Варламова. М., 2002. - С. 112-118.