Структура лекарственной устойчивости у больных туберкулезом в Республике Хакасия за период 2011-2013 года

Применение бактериологического метода является обязательным и самым достоверным при клиническом обследовании больных, в то же время отрицательные результаты не дают основания для полного исключения наличия инфекции. Окончательный диагноз туберкулеза может быть поставлен по совокупности клинико-рентгенологических данных, результатов бактериологического, бактериоскопического, ПЦР и серологического исследований, на фоне сегментарных туберкулиновых проб – проб Манту (Гучель Е.В., 2009).

В Республике Хакасия в 2008 году у 127 пациентов первично установлена лекарственная устойчивость. Из них 68 пациентов - с множественной лекарственной устойчивостью [20].

 В 2010 году в диспансере введена в эксплуатацию автоматизированная система BACTEC MGIT- 960 с использованием жидкой питательной среды для выделения микобактерий туберкулеза (МБТ) и определения их лекарственной устойчивости к противотуберкулезным препаратам, однако мониторинг полученных данных этим методам стал проводиться с 2013 года. Во 2-м квартале 2012 года введен в эксплуатацию ПЦР - анализатор GeneXpert, позволяющий в течение суток выявлять бациллярные формы туберкулеза и наличие множественной лекарственной устойчивости [21].

В связи с эпидемиологическим неблагополучием по туберкулезу в Республики Хакасия фтизиатрическая служба региона с 2002 года активно участвует в международных проектах борьбы с туберкулезом, реализуемых на территории Российской Федерации. Результаты реализации программы получили высокую оценку экспертов Всемирной организации здравоохранения, что позволило фтизиатрической службе республики получить грант на лечение больных лекарственно – устойчивыми формами туберкулеза. В соответствии с соглашением между Министерством здравоохранения Республики Хакасия, Комитетом «Зеленый Свет», противотуберкулезным диспансером и Фондом «Российское здравоохранение» на безвозмездной основе в 2010 году получены дорогостоящие препараты [22].

В заключении можно сказать, что в РХ ведется активная борьба против лекарственной устойчивости к туберкулезу, используются все новые средства и методы для ее снижения.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

 

Исследование проводилось на базе республиканского противотуберкулезного диспансера.

Характеристика структуры  лекарственной устойчивости у больных туберкулезом за период 2011-2013 года в республике Хакасия  производилась на основе ретроспективного когортного исследования отдаленных результатов статистической отчетности зарегистрированных граждан с активным туберкулезом. Учитывались контингенты (впервые выявленные, рецидивирующие, прочие лица) легочной формы туберкулеза, с бактериовыделением (А15 по МКБ - 10), с определенной первичной или вторичной лекарственной устойчивостью к противотуберкулезным препаратам первой и второй группы за 2011-2013г.

В анализе структуры лекарственной устойчивости к туберкулезу не учитывались лица содержащиеся в местах лишения свободы, лица чувствительные к противотуберкулезному препарату,  контингенты  с неопределенной устойчивостью, лица без бактериовыделения (А16 по МКБ 10).

В лабораторной диагностике устойчивости микобактерий были использованы методы, изложенные в Приказе МЗ РФ от 21.03.2003 г. № 109. Мониторинг лекарственной устойчивости к противотуберкулезным препаратам с 2011-2012 год проводили традиционным непрямым методом абсолютных концентраций на плотной среде Левенштейна-Йенсена, а начиная с 2013 года дополнительно альтернативным методом - на жидких средах в системах бульонного культивирования BACTEC MGIT- 960 в соответствии с прилагаемыми к ним инструкциями.

 

 

 

 

3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

 

Было проведено ретроспективное когортное исследование отдаленных результатов лекарственной устойчивости у больных туберкулезом легких за период 2011 – 2013 года.  За данный период было зарегистрировано 1904 (100%) человека с активным туберкулезом, из них, 548 чел. (29%) являются бактериовыделителями (МБТ +), по результатам микроскопии мазка мокроты или ростом культуры. Из 548 (100%) чел. бактериовыделителей лекарственная устойчивость на твердых средах в 2011-2013 году и дополнительно на жидких средах в системах бульонного культивирования BACTEC MGIT- 960 в 2013 году, к противотуберкулезным препаратам выявлена среди 473 (86,3%) пациентов. Из 473 (86,3%) пациентов с лекарственной устойчивостью резистентность к ПТП у 434 (91,8%) наблюдается до лечения и у 39 (7,4%) пациентов после лечения. На рисунке 1 показана общая структура лекарственной устойчивости за период 2011-2013 года у выявленных пациентов с резистентностью.

Рис. 1. Структура лекарственной устойчивости к ПТП до и после лечения за период 2011-2013 год, %

 

По данным графика видно: как в структуре ЛУ у не леченных больных (первичная), так в структуре ЛУ после лечения (вторичная) преобладают формы с МЛУ т.е. к нескольким препаратам включая Изониазид и Рифампицин единовременно (самым эффективным препаратам первого ряда). Имеется наиболее опасная устойчивость у 2 контингентов (у пациента из первичной, у пациента из второй устойчивости) – ШЛУ.

Среди всех лиц с выявленной резистентностью к ПТП за исследуемый период  (473/100%), количество мужчин в структуре лекарственной устойчивости превышает количество женщин в 3 раза (335 – 71% мужчин, против 138  - 29% женщин), при условии что наибольшему риску к развитию лекарственной устойчивости имеют женщины. 

Для более подробного анализа первичной лекарственной устойчивости в таблицах 1-2 приложения А-Б приведена первичная структура ЛУ в зависимости от впервые выявленных пациентов, пациентов  с рецидивом и прочих лиц, в процентах (%) и абсолютных числах (N). 

У 6 лиц с рецидивом и 1 чел. с в/в устойчивостью за 2011г,  у 7 лиц с в/в устойчивостью за 2012г, не вошедших в группу «Количество пациентов с лекарственной устойчивостью», до лечения, была определена чувствительность, когда как после лечения у всех образовалась устойчивость, преимущественно к МЛУ. Начиная с 2013 года лекарственная устойчивость регистрируется двумя методами: определением резистентности выделенных культур микобактерий к препаратам первого ряда, включая Пиразинамид, с помощью автоматизированной системы ВАСТЕС 960 и тестированием всех штаммов методом абсолютных концентраций на плотной среде Левенштейна–Йенсена, как стандартным методом. В результате  до лечения у 9 чел. с чувствительностью и 25 чел. с не определенной лекарственной устойчивостью на твердых средах, определена устойчивость на жидких, преимущественно среди в/в с МЛУ включая Z (Пиразинамид) не определяемого на твердых средах.

В течении трех лет, несмотря на то что в группах с впервые выявленной устойчивостью, рецидивом и прочих лиц уровень устойчивости за исследуемый период снижается не равномерно, общая резистентность к одному (Монорезистентность), двум (Полирезистентность) и более препаратам, включая Изониозид и Рифампицин (МЛУ), постепенно снизилась. Так в 2013 году, по сравнению с 2011 годом устойчивость к одному препарату уменьшилась в 4 раза - с 25 (5,8/100%), до 6 (1,4/100%), к двум и более препаратам в  1,5 раза - с 44 (10,1/100%) до 29 (6,7/100%).  МЛУ снизилась приблизительно в 2 раза - с 118 (24,9/100%) в 2011 году до 66 (15,2/100%) в 2013 году. Лекарственная устойчивость в 2012 году к нескольким  препаратам увеличилась  на 4 случая  - 48 (31/100%) по сравнению с  2011 годом  - 44 (23,4/100%), а в целом плавно снижается. Следует отметить, что, несмотря на значительное снижение резистентности к противотуберкулезным препаратам в 2013 году выявлен один случай наиболее опасной устойчивости (ШЛУ) среди впервые выявленного контингента женского пола инфильтративной формы туберкулеза до лечения, по сравнению с 2011 годом когда был выявлен 1 случай ШЛУ  у пациента мужского пола инфильтративной формы туберкулеза до лечения. 

Среди всех впервые выявленных,  с рецидивом и прочих лиц из всего числа контингентов с выявленной ЛУ до лечения 434 (100%) наибольшее количество устойчивых форм наблюдается среди впервые выявленных 296 (68,1%), затем у лиц с рецидивом 84 (19,4%), прочих 54 (12,5%).

С целю определения эффективности проводимого лечения устойчивых форм за 2011-2013 год был определен показатель нарастания лекарственной устойчивости микобактерий, выделенных от больных в процессе лечения. Он оценивался как доля больных, сохранивших бактериовыделение, у которых была выделена культура с измененным спектром лекарственной чувствительности (в 2011 г это 19 пациентов, в 2012г - 11, в 2013г - 6)  по сравнению с культурой, выделенной до начала лечения ко всем больным, сохранившим бактериовыделение и обследованным на лекарственную чувствительность за выбранный период лечения (рис. 2). 

Рис.2. Показатель нарастания лекарственной устойчивости за период 2011 – 1013 года

 

По данным графика видно: показатель нарастания лекарственной устойчивости носит линейный характер и в 2013 году достиг минимальных значений (0,04) по сравнению с предыдущими годами (в 2011г - 0,10, в 2012г - 0,07). При этом отмечается что в 2012 году по сравнению с 2011 годом он уменьшился в 1,5 раза, когда как в 2013 году в сравнении с 2012 годом приблизительно в 2 раза. 

 Относительно территориального принципа из 14 субъектов Республики Хакасия, за исследуемый период из 473 (100%) пациентов исследованных на лекарственную устойчивость наибольшее количество резистентных, включая МЛУ, наблюдается в Абакане 136 чел.  (28,7%) из них МЛУ 117(24,7%), Черногорске 68 чел. (14,,4%) из них МЛУ 61чел. (12,8%), Аскизком районе 63 чел. (13,3%) из них с МЛУ 57 (12,0%).

 

 

4 ВЫВОДЫ

 

В структуре общей распространенности ЛУ за период 2011 – 2013 года до лечения (первичная), так и после лечения (вторичная) преобладают формы с МЛУ т.е. к нескольким препаратам включая Изониазид и Рифампицин единовременно (самым эффективным препаратам первого ряда).

В течении трех лет общая резистентность к одному (Монорезистентность), двум (Полирезистентность) и более препаратам, включая Изониозид и Рифампицин (МЛУ), постепенно снизилась. Следует отметить, что, несмотря на значительное снижение резистентности к противотуберкулезным препаратам в 2013 году выявлен один случай наиболее опасной устойчивости (ШЛУ) среди впервые выявленного пациента женского пола инфильтративной формы туберкулеза до лечения, по сравнению с 2011 годом когда был выявлен 1 случай ШЛУ  у пациента мужского пола инфильтративной формы туберкулеза до лечения. 

Среди всех контингентов (впервые выявленных, с рецидивом и прочих лиц) наибольшее количество устойчивых форм наблюдается среди впервые выявленных 296 (68,1%), что свидетельствует о напряженной эпидемической ситуации в силу распространенности  мутирующих  МБТ инактивирующих ПТП в популяции здоровых лиц.

Удельный вес с наименьшим количеством устойчивых форм среди всех контингентов с лекарственной устойчивостью приходится на лиц с рецидивом 84 (19,4%) и прочих лиц 54 (12,5%), что свидетельствует о недостаточно эффективном лечении или влиянии других факторов на возникновение лекарственной устойчивости (неблагоприятные санитарно-эпидемиологические условия, соматические заболевания пациента, неадекватный приемом лекарств пациентами, неполноценный инфекционный контроль и др.). В виду вышесказанного можно сделать вывод  что главная причина лежит в недостаточно проводимых эпидемических мероприятиях по предотвращению распространенности мутирующих форм туберкулеза, и лишь затем в неадекватно подобранных схемах лечения или внешних причинах.

Рассчитанный показатель нарастания лекарственной устойчивости носит убывающий линейный характер и в 2013 году достиг минимальных значений (0,04) по сравнению с предыдущими годами (в 2011г - 0,10, в 2012г - 0,07). При этом отмечается что в 2012 году по сравнению с 2011 годом он уменьшился в 1,5 раза, когда как в 2013 году в сравнении с 2012 годом почти в 2 раза.  Это свидетельствует о том, что проводимое лечение устойчивых форм туберкулеза и мероприятия направленные на повышение его эффективности, являются успешными, в особенности начиная с 2012 года.

Относительно территориального принципа из 14 субъектов Республики Хакасия, за исследуемый период из 473 (100%) пациентов исследованных на лекарственную устойчивость наибольшее количество резистентных, включая МЛУ, наблюдается в Абакане 136 чел.  (28,7%) из них МЛУ 117(24,7%), Черногорске 68 чел. (14,,4%) из них МЛУ 61чел. (12,8%), Аскизком районе 63 чел. (13,3%) из них с МЛУ 57 (12,0%), как наиболее крупных территориальных центрах республики имеющих большое количество частного сектора, а так же возможности для его ликвидации и улучшении жилищного благополучия граждан, что может способствовать снижению лекарственной устойчивости среди как местных жителей так и большому количеству приезжих из других регионов. 

Кроме поставленных задач, в ходе анализа полученных данных, выявлена еще одна важная составляющая: мониторинг лекарственной устойчивости, выделенных культур микобактерий, с помощью автоматизированной системы ВАСТЕС 960  в  2013г в дополнение к стандартным методам диагностики на плотной среде Левенштейна–Йенсена позволяет повысить диагностику лекарственно устойчивых штаммов микобактерий приблизительно на 8 %., в особенности в сторону МЛУ включая Z (Пиразинамид) не определяемому на твердых средах.

Выявление причин преобладания количества мужчин в структуре лекарственной устойчивости над женщинами, при условии что наибольшему риску к развитию лекарственной устойчивости имеют женщины, требует дополнительного изучения. Также, появление ШЛУ в 2013 году у впервые выявленного пациента требует  поиска возможных причин, и мобилизации всех противотуберкулезных структур и мероприятий  для предотвращения распространения наиболее опасной ЛУ.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

 

1. Гучетль Е.В., Антохина Н.В. Анализ способов выявления микобактерий при внелегочном туберкулезе // Научная работа. Клинико – диагностическая лаборатория. – 2009г.
2.  Гуревич Г.Л., Скрягина Е.М. 2009). Клиническое руководство по лечению туберкулеза / Г.Л. Гуревич, Е.М. Скрягина, О.М. Калечиц ; ГУ «Научно-исследовательский институт пульмонологии и фтизиатрии» Министерства здравоохранения Республики Беларусь. – Минск : Белсэнс, 2009. – 125 с.
3. Ерохин В.В. Культуральные методы диагностики туберкулеза. / В.В. Ерохин. // Учебное пособие для проведения базового курса обучения специалистов бактериологических лабораторий учреждений противотуберкулезной службы. – М. – Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2008. – 208 с.
4. Колесник А. В., Тимченко О. Б. Два взгляда на DOTS-PLUS стратегию ВОЗ по борьбе с туберкулезом // Украинский пульмонологический журнал. -  2005г. - № 2.
5. Коровкин В.С, Лаптев А.Н. Молекулярные основы лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза / В.С Коровкин, А.Н Лаптев // Пульмонология и фтизиатрия: избранные лекции и обзорные статьи.  – Минск.  2006  - С. 225 -236.
6. Мишин, В.Ю. Туберкулез легких с лекарственной устойчивостью возбудителя /В.Ю. Мишин [ и др.]. – М.: ГЭОТАР – Медиа, 2009. – 208с.
7. Мишин В.Ю.,  Григорьев. Ю.Г. Фтизиопульмонология: Учебник / А.В  Митронин, С.П. Завражнов. – М.: ГЭОТАР – Медиа, 2007. – 504с.: ил.
8. Панин И.В., Добин В.Л., Оськин Д.Н. / Характеристика и тренды первичной лекарственной устойчивости МБТ в Рязанской области. // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П.Павлова. Оригинальный исследования. Г. Рязань: -  №4. -  2012г.
9. Пунга В.В., Жукова М.П., Волошина Е.П. Эпидемическая опасность больных туберкулезом бактериовыделителей лекарственно устойчивых и чувствительных штаммов микобактерий туберкулеза // IV (XIV) съезд научномедицинской ассоциации фтизиатров: тез. докл. – М.  Йошкар Ола, 2009. – С.18.
10. Пунга В.В. Выявление туберкулеза в современных условиях // Пульмонология. Фтизиатрия. 2008г. - №17.
11. Перельман М.И. Фтизиатрия: Учебник,  / В.А. Корякин, И.В. Богодельникова. – М.: Мед., 2004. – 519с.
12. Фелькер И.Г. Предикторы неудачи в лечении по программе DOTS-PLUS у пациентов, страдающих множественной лекарственно-устойчивым туберкулезом / И.Г. Фелькер, О.В. Филинюк,  Янова Г.В., Щегерцов Д.Ю. // Бюллетень сибирской медицины. – 2012г. - №4. – С. 171-173.
13. Фелькер И.Г., Филинюк О.В., Янова Г.В., Некрасов Е.В., Буйнова Л.Н., О.В. Анастасов О.В., Д.Ю. Щегерцов Д.Ю. Медико-Социальные особенности пациентов пролеченных по программе DOTS-PLUS с исходом неудачи в лечении / И.Г. Фелькер, О.В. Филинюк, Г.В. Янова, Е.В. Некрасов, Л.Н. Буйнова, О.В. Анастасов, Д.Ю. Щегерцов. // Инновации в медицине. Социально значимые инфекции / Материалы VIII российско-германской научно-практической конференции/ Под общей редакцией В.В.Степанова, Г. Хана. – Новосибирск: ООО «Альфа Виста», 2009. – С. 221-224.
14. Черноусова Л.Н. Современные технологии для микробиологической диагностики лекарственно-устойчивого туберкулеза. // Лекция «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза» РАМН, г. Москва,  - 2013г.
15. Шевцова А.В. Микробиологическая диагностика туберкулеза с использованием автоматизированных систем культивирования Mycobacterium tuberculosis // Дипломная работа.  – Гомель.: "Гомельский государственный медицинский университет". 2012г. – 50с.
16. Противотуберкулезной службе Хакасии исполнилось 75 лет // Агентство информационных сообщений. – 2008г. – URL: http://vg-news.ru/news-protivotuberkuleznoi-sluzhbe-khakasii-ispolnilos-75-let.
17. Хакасия – один из первых регионов России, в котором введены технологии ускоренной диагностики туберкулеза // Портал Здравоохранения Республики Хакасия. – 2012г. – URL:  http://mz19.ru/news/detail.php?id=830.
18.   Международные отношения // Республика Хакасия. Портал исполнительных органов государственной власти. – 2010г. - URL: http://www.r-19.ru/mainpage/authority/21/health/all-info/mezdunarodnye.html.
19. Контакт с больным туберкулезом – каков риск заражения / Е. Грибова // Здоровье Украины. Мир медицины доступный каждому. (2006-2013г.)
20. Caminero J. A. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью: эпидемиология, факторы риска и выявление случаев. / J. A. Caminero // Международный журнал «Туберкулез и легочные заболевания». -  2009.  – Том 2, №1– С. 33-39.
21. Jeon C Y, Hwang S H, Min J H, et al. Extensively drug-resistant tuberculosis in South Korea: risk factors and treatment outcomes among patients at a tertiary referral hospital. Clin Infect Dis 2008; 46: 42–49.
22. Goemaere E, Ford N, Berman D, McDermid C, Cohen R. XDR-TB in South Africa: detention is not the priority. PLoS Med 2007; 4: e162.
23. World Health Organization. Global tuberculosis control: surveillance, planning, financing WHO/HTM/TB/2011.16. – Geneva, Switzerland: WHO, 2011.