Стерильные и асептические лекарственные формы

Требование стабильности осуществляется изготовлением раствора в асептических условиях при добавлении соответствующего стабилизатора и с соблюдением режима стерилизации. Выбор стабилизатора зависит от природы лекарственных веществ.

Ориентировано все лекарственные вещества делят на 3 группы:

1.Растворы  солей слабых оснований и сильных  кислот

2. Растворы солей сильных оснований  и слабых кислот

3.Растворы  легкоокисляющихся веществ

Стабилизация растворов солей слабых оснований и сильных кислот

К этой группе относятся соли алкалоидов и синтетические азотистые основания (новокаин). В зависимости от силы основания раствор может иметь нейтральную или слабокислую реакцию среды, что объясняется гидролизом солей. Гидролиз возрастает при стерилизации, в результате чего в осадок выпадает нерастворимое основание, поэтому ГФΧΙ рекомендует стабилизировать эти растворы добавлением 0,1М раствора НСl, роль которой заключается в нейтрализации щелочности стекла и изменением рН в кислую среду. Это создаёт условия, препятствующие гидролизу веществ и омылению сложных эфиров. Количество раствора кислоты для стабилизации зависит от  свойств лекарственных веществ.

Стабилизация растворов солей сильных оснований и слабых кислот

К этой группе относятся:

- Кофеин-натрия бензоат

- Нитрит натрия

- Тиосульфат натрия

В водных растворах соли легко гидролизуются, образуя  слабощелочную рН среды. Это приводит к образованию труднорастворимых соединений. Для подавления гидролиза ГФΧΙ рекомендует добавлять 0,1М раствор NaOH. Для тиосульфата натрия добавляют раствор NaHCO3  в качестве стабилизатора.

Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ

К этой группе относятся:

- Кислота аскорбиновая

- Этилморфина гидрохлорид

- Викасол

В процессе изготовления растворов этих веществ, в присутствии кислорода воздуха, над раствором происходит окислительно-восстановительная реакция, в результате которой образуется или недеятельные, или токсические продукты. Поэтому для стабилизации этих веществ добавляют антиоксиданты – это вещества, которые предохраняют от окислительно-восстановительного процесса лекарственные вещества, окисляясь в первую очередь, предохраняя тем самым препарат. К ним относят:

-Метабисульфит  натрия, калия

-Сульфид  натрия

-Трилон  Б

Вода для растворов должна быть свежеприготовленной, свежепрокипячёной и флакон заполняют доверху, снижая тем самым контакт раствора с кислородом воздуха.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Частная технология растворов для инъекций.

 

1. Растворы глюкозы.

ГФ Х: 5%, 10%, 25%, 40%

Введение внутривенное и подкожное. Глюкоза должна быть апирогенной и безводной. При стерилизации растворов глюкозы под действием щелочности стекла происходит её окисление и карамелизация. При этом наблюдается пожелтение, а иногда и побурение растворов, а также процесс полимеризации. Для предотвращения этих процессов растворы глюкозы стабилизируют по ГФ Х:

0,26 натрия хлорида

0,1 м раствора кислоты хлористоводородной до рН 3,0-4,0 (по ГФ Х – 5 мл)

Воду доводим до 1 л.

Для удобства работы применяют концентрат стабилизатора – стабилизатор Вейбеля:

5,2натрия  хлорида

4,4 мл 8,3% раствора кислоты хлористоводородной

Воду доводим до 1 л.

Берут 5% от объема не зависимо от концентрации. Стабилизатор стерилизуют и хранят не более 3 дней.

Роль стабилизатора:

Кислота нейтрализует щелочность стекла. Соль натрия хлорида блокирует альдегидную группу и препятствует окислению. Способствует циклизации глюкозы.

В наше время считают, что NaCl  с HCl создают буферную систему для глюкозы. Растворы глюкозы стерилизуют сразу после изготовления, т.к. является питательной средой для развития микроорганизмов. Стерилизуют паром под давлением, в исключительных случаях (ГФ Х) текучим паром 1ч. объем до 100 мл.

При расчетах глюкозы учитывается влажность:

Х= (а*100)/(100-в), где

Х- количество водной глюкозы,

А- количество глюкозы по рецепту,

В- % влаги

Rp: Sol. Glucosi 10% - 150 ml

Sterilisetur!

D.S. В/в

Влажность-10%

х=(15*100)/(100-10)

РП.:Aq.pro inject.ad 150ml

        Glucosi 10% hyd.-16,66

        Stabilisator 7.5ml                                          100 – 150    /x=7,5

             V0=150ml                                                   5% - x

 

2. Раствор новокаина:

    Новокаин построен по типу  сложных эфиров. Это соль, образуется  слабым основанием и сильной  кислотой. При стерилизации под  действием щелочности стекла  легко окисляется и  может выделяться  основание новокаина (замасливание  флакона)

    Стабилизируют 0.1М раствором НСl до рН 3.8-4.5

0.25% - 3 мл. на 1л.

0.5% - 4 мл.

1% - 9мл.

2% - 12мл.

1 и 2% на изотоническом растворе  NaCl – 5 мл. 0.1м  HCl на 1л. Для кабинета ЛОР готовят  5 и 10%. Сложный стабилизатор:

  3.0 метабисульфита K или Na ч.д.a.

  0.2 лимонной кислоты  ч.д.a.  или 0.1М HCl 10мл на 1л. раствора

  Rp.: Sol.Novocaini 0.5% - 200ml

          Sterilisetur!

         D.S.

         РП.:Aq.pro inject.ad 200ml

                 0.1м Sol. Ac. h/chl. – 0.8ml gtt    XVI     

                Novocaini 1.0

                   V0 =200ml

Приказ 214

                   2%               5%              10%

                   4мл            6мл             8мл             -        0.1М НСl                  /на 1 л

                   0,5               0,5              0,5               -         Na тиосульфата

Раствор новокаина 5% для спинномозговой анестезии готовят асептически  без  последующей стерилизации и использованием стерильных вспомогательных веществ, посуды, стерильного препарата. Новокаин предварительно стерилизуют в воздушном стерилизаторе 2ч. 1200С. Готовят без стабилизатора, чтобы не изменить анестезирующее свойство.

3.Растворы  дибазола

Дибазол – соль слабого основания и сильной кислоты. При стерилизации под действием щелочности стекла, выделяется нерастворимое основание в виде осадка. Для стабилизации ГФ Х предлагает 0.1м HCl 10мл на 1л раствора независимо от концентрации.

Применяют п/к, 0,5%, 1%, 2%

1-2% - близка к насыщенной, при хранении  возможна выкристаллизация дибазола  с образованием осадка, поэтому  такие растворы отпускают с  предупредительным надписью «Перед  употреблением подогреть». Если  кристаллы не растворились, то  можно судить об образовании  нерастворимого основания дибазола. Такие растворы использовать  нельзя!

  Режим стерилизации – 120 градусов- 8минут

4.Растворы  кофеина-бензоата Na 10%,20%

Кофеин-бензоат  Na – соль , образованная сильным основанием и слабой кислотой. При стерилизации под действием щелочности стекла происходит гидролиз кофеина-бензоата Na с образованием трудно растворимого основания  в виде осадка.  Для подавления гидролиза раствор стабилизируют 0,1 м NaОН из расчета 4мл на 1л раствора.

  Режим стерилизации 120 градусов - 8минут

5.Раствор  NаNО2 1%,2%

Вследствие гидролиза растворы имеют щелочную реакцию. Для стабилизации используют 0,1м NaОН 2мл на 1 л раствора

6.Растворы  NaНСО3

Для в/в инъекций при гемолизе крови, ацидозах, для реанимации (при клинической смерти),  для регулирования  солевого равновесия.

Для получения прозрачных растворов, устойчивых при хранении используется NaНСО3 марки «х.ч.» или «ч.д.а». Если используются марки «годен для инъекций», контроль допускает содержание примесей до 0,05% Са, Мg,  для связывания данных ионов используется стабилизатор « Трилон Б» из расчета на 1л. для 3%   -   5%      -    0,1

                                                                                                7%   -  8,4%   -  0,2

В технологии изготовления необходимо  знать:

1)Препарат  разлагается в горячей воде  и не устойчив в водных растворах 2NaНСО3 ↔Na2СО3 +Н2О+СО2.  Поэтому растворяют в холодной воде, постепенно насыщая концентрацию, не перемешивая энергично.

2)Заполняют  на2/3 объема флакона, во избежание  разрыва при стерилизации (СО2.)

3)Укупоривают  под обкатку для герметичности  (СО2)

4) В автоклав помещают кверху  дном для контроля  герметичности.

5)Разгрузку  производят через 20 – 30 минут после  равновесия давления  внутри флакона  с атмосферным.

6)Применяют  не ранее 2 ч. После изготовления, за это время выделившийся  СО2   полностью перейдет в  раствор.

7.Раствор  Na2S 2O2

При незначительном понижении рH разлагается с выделением серы. Для стабилизации добавляют 20,0 х.ч. NaHCO3 на 1л.раствора.

8.Раствор  кислоты аскорбиновой.

ГФ Х, Приказ №214

-кислота  аскорбиновая 50,0

-NaHCO3 - 23,85

-Na2SO3 -  2,0

-H2O для инъекций до 1л.

Кислота аскорбиновая относится к легкоокисляющимся веществам. Вода должна быть свежепрокипяченным или насыщенный CO2(промышленных условиях). В следствии сильно кислой реакции среды, растворы при введении вызывают дискомфорт у больного, поэтому для нейтрализации среды в состав раствора введен NaHCO3, образуется соль Na аскорбинат, который  полностью сокраняет лечебные свойства витамина.

Флаконы заполняют раствором под горлышко, закрыв под обкатку, стерилизуют при 1200-8мин..

9.Растворы  эуфиллина

Эуфиллин-двойная соль слабой кислоты и слабого основания. Препарат должен отвечать требованиям ГФ Х и содержать определенное количество этилендиамина. Растворы готовят на воде, лишенной CO2. Воду кипятят непосредственно после дистилляции в течении 30 мин. Флаконы должны быть из нейтрального стекла. 2,4% растворы стерилизуют текучим паром при 1000 – 30 мин., 12% не выдерживает стерилизацию, поэтому готовят асептически.

       10. Растворы гексаметилентетрамина.

Используют препарат высокой очистки, перекристализованный, не содержащий аминов, солей аммония, пара-форма. При нагревании препарат разлагается с выделением аммиака и формальдегида (термолабилен).

(СН2 )6N4+Н2О= 4NH3+6HCOH

Готовят раствор в асептических условиях на стерильной воде, без стерилизации. На этикетке указывается «Приготовлен асептически» . Раствор обладает бактерицидными свойствами, поэтому называется самостерилизующимся.

Асептически готовят также растворы термолабильных веществ:

- апоморфина гидрохлорид

- барбитала натрия

- гомотропино гидробромид

- темисола

- физостигмина салицилата

- этоминола Na

-эуфиллина 12%

- суспензии и эмульсии для инъекций, так как при стерилизации резко  усиливается  процесс  флокуляции  и коалисцензии.

-глазные  ЛФ, содержащие термолабильные вещества

- ЛФ с антибиотиками.

Раствор атропина сульфата

Готовят 0,1% 0,5%,  1%, 2%, 5%

Стабилизируют 0,1м раствором НСl 10мл. на 1 л не зависимо от концентрации.

Раствор дикаина

0,1%; 0,2; 0,3%;

Стабилизируют НСl 10 мл на 1 л

1 и 2% - состав: дикаин 10.0 ; 20.0

                            Na тосульфата 0,5

                            Aq. рro inyec. ad 1л

Раствор морфина гидрохлорида

- соль слабого  основания и сильной кислоты. Для 1% раствора – 10мл. 0,1м HCl на 1л.

                                                                          5%раствора – 20мл

 

Стерилизация

ГФ ХI , Т.2, с 19-24

- это процесс умерщвления в  объекте или удаление из него  микроорганизмов всех видов, находящегося  на всех стадия развития, включая  споры.

       Методы:

Термический

Стерилизация фильтрованием (бактериальная)

Стерилизация УФ-лучами – не фармакопейный

Химический

радиационный

Выбор зависит от свойств ЛВ, в аптечных условиях и приемлем термический метод

Термическая стерилизация

2 вида: 1)воздушная

  Горячим воздухом в воздушных  стерилизаторах t0180-200, погибают все формы микроорганизмов за счет пирогенетического разложения белковых веществ. Используют сушильно-стерилизационные шкафы, а также воздушные стерилизаторы (сушильные шкафы).Эффективность зависит правильного отсчета времени.