Современная технология мягких лекарственных форм

Мази должны быть однородными. Однородность мазей определяют с  учетом свойств конкретного препарата  по внешнему виду или по следующей  методике. Берут 4 пробы препарата по 20-30 мг каждая, помещают по 2 пробы на предметное стекло, накрывают вторым предметным стеклом и плотно прижимают до образования пятен диаметром около 2 см. При рассмотрении полученных проб невооруженным глазом (на расстоянии около 30 см от глаз) во всех четырех пробах не должно быть включений и (если нет других указаний в частной статье) признаков физической нестабильности: агрегации и коалесценции частиц, коагуляций, расслоения. Если в одной из проб присутствуют видимые посторонние включения, то определение проводят дополнительно еще на восьми пробах. При этом во всех дополнительных пробах не допускается наличия посторонних включений.

Степень дисперсности частиц мазей и кремов определяют с помощью  электронного микроскопа с окулярным  микрометром. Для суспензионных  мазей дисперсность твердых частиц определяют по методике Государственной фармакопеи. Нормы степени дисперсности частиц являются индивидуальными для каждой мази и должны быть указаны в частных статьях фармакопеи. Степень дисперсности в эмульсионных мазях и кремах определяют при условии окраски дисперсной фазы. При этом определяют диаметр 1000 капель, а затем вычисляют в процентах содержание капель разного размера. Метод легко выполним, однако нормы качества для эмульсионных кремов и мазей пока ни в одной фармакопее не указаны.

Определение рН мазей необходимо для контроля поведения лекарственных веществ и основы во время хранения. Сдвиг рН свидетельствует об изменении их физико-химических свойств. Для определения рН мазей и кремов навеску продукта заливают 50 мл дистиллированной воды с температурой 50—60 "С и встряхивают на вибраторе в течение 30 мин. Полученную вытяжку фильтруют и проводят потенциометрическое титрование по методике ГФ.

Все мази, выпускаемые фармацевтическими  предприятиями, имеют гарантийный срок хранения, в течение которого при правильном хранении они должны оставаться стабильными. Стабильность мазей определяется неизменностью содержания лекарственных веществ (в пределах установленного допуска), структурных свойств и скорости высвобождения лекарственных веществ. Особенно существенна проверка стабильности мазей в том случае, если они являются эмульсионными системами. Одной из приемлемых методик для проверки стабильности таких мазей является методика определения коллоидной устойчивости. Оценка коллоидной устойчивости крема или мази осуществляется на центрифуге при скорости 6000 об./мин в течение 5 мин. Под влиянием центробежной силы эмульсия разрушается тем быстрее; чем менее она стабильна. Отсутствие расслоения образца продукта свидетельствует об устойчивости композиции.

Термостабильность продукта определяют при нагревании мази или крема в сушильном шкафу при температуре 60 °С в течение 1 ч. Если продукт качественный, то образец должен оставаться однородным без расслоения.

Иногда в мазях и  кремах необходимо определять структурно-механические свойства (предельное напряжение сдвига, которое характеризует прочность структуры и консистенцию мазей, и пластическую вязкость, характеризующую течение системы с разрушенной структурой), степень высвобождения лекарственных веществ из препарата и стабильность продукта при различных условиях хранения. Обычно эти определения осуществляются при разработке новых или усовершенствовании существующих мазей и кремов.

Консистенция мазей и  мазевых основ требует объективной  оценки, поскольку она влияет на процессы их приготовления и расфасовки, легкость нанесения мазей на кожу и высвобождение из них лекарственных веществ. Одним из главных факторов, от которых зависит консистенция мазей, является предельное напряжение сдвига. Оно характеризует способность мазей оказывать некоторое сопротивление при размазывании, способность выдавливаться из туб, дозаторов и т.д.

Предельное (или критическое) напряжение сдвига — это сила в  динах, действующая на площадь в 1 см2 тангенциально к плоскости смещения и вызывающая необратимую деформацию системы. Предельное напряжение сдвига называют также точкой течения, подразумевая под этим напряжение, необходимое для начала течения системы (для необратимой ее деформации). Чем выше значение этой величины, тем труднее мазь намазывается. Это важная характеристика мазей и мазевых основ, поскольку она определяет удобство применения мазей. Обычно для определения предельного напряжения сдвига используют ротационный вискозиметр системы Воларовича или конический пластометр.

Пластическая вязкость —  еще одна важная реологическая характеристика мазей и мазевых основ — определяется на ротационном вискозиметре РВ-8 системы Воларовича.

Степень высвобождения лекарственных  веществ — это критерий оценки качества мазей, который должен стать  основным при стандартизации и бракераже (проверке соответствия качества продукта требованиям стандарта) мазей. Разработаны методы определения степени высвобождения лекарственных веществ in vitro и in vivo.

Методы in vitro. Техническое выполнение экспериментов методом in vitro может быть различно и определяется, главным образом, свойствами включенных препаратов.

Метод прямой диффузии. В  этом случае проба мази должна находиться в непосредственном контакте со средой, в которую диффундирует лекарственное вещество.

Метод диффузии через мембрану. Суть метода заключается в том, что  исследуемая мазь отделена от водной среды полупроницаемой мембраной. Это может быть целлофан или липоидные мембраны животного происхождения, например яичная оболочка, отрезок кишки или кожа животного. Средами для диализа являются водные растворы или вода. Аппаратурное оформление этих исследований может быть различным. В последние годы появилось много установок, максимально приближающих условия опыта к условиям живого организма. Чаще всего это двухкамерные установки, разделенные мембранами или мембранными системами. В одной из камер находится мазь, а в другой — среда для диализа. Несмотря на конструктивные различия, установки подчинены одному принципу и отражают одинаковые зависимости.

Методы in vivo. В отличие от методов in vitro, эти методы позволяют дать, оценку сразу двум процессам: способности мазевой основы освобождать активные компоненты и степени резорбции активных компонентов через кожу. Методы in vivo включают следующие исследования:

Определение резорбированного количества препаратов по разнице между нанесенной пробой мази и невсосавшейся ее частью. Подобная оценка допустима на коже как животного, так и человека. Определенное количество мази наносят и равномерно растирают на строго ограниченном участке кожи, используя шаблон. На этот участок с помощью манжеты оказывают давление в 100 мм рт. ст. Нанесение пробы повторяют до тех пор, пока наложенные на испытуемую область диски фильтровальной бумаги перестанут воспринимать мазь. После этого определяют количество содержащегося в бумаге нерезор-бированного препарата. Количество препарата, проникшего в кожу, устанавливают по оставшейся разнице.

Гистологические исследования с помощью микроскопа позволяют  определить, какого слоя кожи достиг препарат. Мазь наносят на депилированный участок кожи животного, затем, после его забоя, делают гистологические срезы, которые могут быть продольными (для определения глубины проникновения) или поперечными (для оценки области распространения мази).

Определение препаратов, резорбировавшихся в крови, органах и тканях, выделениях или выдыхаемом воздухе после локального нанесения мази.

Регистрация биологических  или токсических реакций, вызываемых данным препаратом (реакция зрачка, изменение болевых ощущений, сердечного ритма, наступление судорог или летального исхода и т.д.).

Радиоизотопный метод  с применением меченых препаратов. Как методы in vitro, так и методы in vivo дают относительные результаты.

Если к первым нужно  подходить критически на основании  того, что они не учитывают физиологических  функций кожи, то и вторые дают лишь приближенные результаты, так как кожа человека как по проявлению функций, так и по структуре существенно отличается от кожи животных. Окончательную оценку мази могут дать лишь клинические испытания.

Кроме описанных выше показателей качества мазей, контроль которых осуществляется перед фасовкой, после завершения всего процесса производства следует контролировать массу содержимого упаковки, которая должна быть не меньше массы, указанной на этикетке. Отклонение в массе мазей или кремов, расфасованных в тубы или баночки, проверяют взвешиванием десяти образцов.

Для стерильных и нестерильных мазей, кремов и других мягких лекарственных средств следует проводить определение герметичности упаковки в соответствии со следующей методикой. Отбирают 10 туб с препаратом и тщательно вытирают их внешние поверхности фильтровальной бумагой. Тубы в горизонтальном положении помещают на лист фильтровальной бумаги и выдерживают в термостате при температуре 60±3 °С в течение 8 ч. На фильтровальной бумаге не должно быть подтеков препарата ни из одной тубы, при этом не принимают во внимание следы препарата, изначально находящиеся на резьбе колпачка и тубы. Если подтеки наблюдаются только из одной тубы, то испытание проводят дополнительно еще с 20 тубами. Результаты испытания считают удовлетворительными, если не наблюдалось подтеков из первых десяти туб или наблюдались подтеки только для одной из тридцати туб.

Определение размера частиц лекарственных веществ в мазях.

Размер частиц лекарственных  веществ в мазях определяют на биологическом микроскопе, снабженном окулярным микрометром МОВ-1 при увеличении окуляра 15Х и объектива 8Х. Цену деления окулярного микрометра выверяют по объект - микрометру для проходящего света (ОМП). Пробу мази отбирают, как указано в статье "Отбор проб лекарственных средств", и она должна составлять не менее 5 г. Если концентрация лекарственных веществ в мазях превышает 10 %, то их разбавляют соответствующей основой до содержания около 10 % и перемешивают. При отборе проб следует избегать измельчения частиц.

Методика определения. Из средней пробы мази берут навеску 0,05 г и помещают на необработанную сторону предметного стекла. Другая сторона предметного стекла обработана следующим образом: на середине его  алмазом или каким-либо другим абразивным материалом наносят квадрат со стороной около 15 мм и диагоналями. Линии окрашивают с помощью карандаша по стеклу. Предметное стекло помещают на водяную баню до расплавления основы, прибавляют каплю 0,1% раствора судана III для жировых, углеводородных и эмульсионных основ типа вода/масло или 0,15% раствора метиленового синего для гидрофильных и эмульсионных основ типа масло/вода и перемешивают. Пробу накрывают покровным стеклом (24х24 мм), фиксируют его путем слабого надавливания и просматривают в 4 полях зрения сегментов, образованных диагоналями квадрата. Для анализа одного препарата проводят 5 определений средней пробы. В поле зрения микроскопа должны отсутствовать частицы, размер которых превышает нормы, указанные в частных статьях [2].

 

 

 

2.8 Техника безопасности, пожарная безопасность и производственная санитария.

 

     Производство мази серной связано со значительным выделением медикаментозной пыли. Поэтому на всех стадиях производства должны соблюдаться правила и нормы по технике безопасности и промсанитарии. На участке получения мази должна работать приточно-вытяжная вентиляция (общая и местная).

     Должен проводиться контроль за состоянием воздушной среды в рабочих помещениях: отделении подготовки сырья, отделении получения мази и в отделении фасовки. (Проводит санитарная лаборатория завода).

     Все работы на участках выполняются в спецодежде и спецобуви. Для защиты органов дыхания от медикаментозной пыли применяются респираторы типа «Лепесток». Все оборудование, работающее под напряжением ЗЗОВ заземляется. Запрещается работать на электрооборудовании с неисправным заземлением, исправность которого проверяется перед началом работы наружным осмотром. Запрещается ремонтировать, смазывать и чистить машины на ходу. Все коммуникации должны быть окрашены в цвета, соответствующие ГОСТ 14202-69.

     Паровые коммуникации должны быть теплоизолированы. Инструктаж рабочих проводится ежеквартально. Один раз в год знания по ТБ проверяются квалификационной комиссией производства.

     К работе допускаются лица не моложе 18 лет, прошедшие инструктаж по ТБ и промсанитарии, изучившие правила ведения технологического процесса, обученные методам безопасной работы на рабочем месте.

 

 

 

 

 

2.9 Охрана окружающей среды.

   В производстве мази серной имеются выбросы в окружающую среду:

• пылегазообразные — вентиляционные выбросы в атмосферу (пыль лекарственная);
• жидкие - вода от промывки оборудования и смывки полов помещения;
• твердые - макулатура бумажная;

    Для борьбы с  пылеуносом в атмосферу используются пылеотстойники, циклоны, электрофильтры. Вокруг предприятия устанавливают санитарно-защитные зоны, засаженные деревьями.

    Для защиты окружающей  среды от загрязнения жидкими  отходами ис-пользуют: механическую и биологическую очистку. Защиту почвы от загрязнения твердыми отходами осуществляют путем сбора мусора в контейнеры на спец. площадках.

    Кроме того, осуществляются  принудительные мероприятия внутри  производства: используется мокрый  пол, герметичное оборудование, канализация.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.10 Перечень производственных инструкций.

 

1. Общая инструкция по  ТБ, промышленной санитарии и  пожарной безопасности.

2. Инструкция по эксплуатации  шаровой мельницы.

3. Инструкция по эксплуатации  дистиллятора.

4. Инструкция по эксплуатации  сушильного шкафа. 

5. Инструкция по эксплуатации  вибросита. 

 6. Инструкция по эксплуатации реактора с мешалкой и паровой рубашкой.

 7. Инструкция по эксплуатации дозатора.

 8. Инструкция по эксплуатации вентилятора.

 9. Инструкция по приготовлению мази серной.

 10. Инструкция по упаковке.

 11. Инструкция по эксплуатации машины для нанесения надписи на упаковочный материал.

 12. Инструкция по эксплуатации РПА,

Инструкция по эксплуатации трехвальцовой мазетерки.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Выводы.

 

1. Изучен теоретический информационный материал о современных мазевых основах, их свойствах, аппаратуре, используемой в производстве мазей, современной упаковке мазей.

2. Разработан технологический процесс промышленного производства мази серной.

3. Проведен расчёт загрузок лекарственных и вспомогательных веществ, составлен материальный баланс, рассчитаны выход, технологическая трата, расходные нормы данного процесса.