Рвотные и противорвотные средства

Б. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества в HCl (0,01 моль/л) ТР с концентрацией 20 мкг/мл при наблюдении между 230 и 350 нм даёт максимумы при длинах волн около 273 и 309 нм; поглощения в кювете с толщиной слоя 1 см при этих длинах волн составляют соответственно 0,79 и 0,69.

В. Растворяют 0,05 г испытуемого  вещества в 5 мл воды и добавляют 5 мл 4-диметиламинобензальдегида ИР5; появляется жёлто-оранжевое окрашивание.

Г. Раствор испытуемого  вещества с концентрацией 20 мг/мл даёт характерную для хлоридов реакцию.

Прозрачность и окраска  раствора. Раствор 1,0 г испытуемого  вещества в 10 мл свободной от диоксида углерода воде Р прозрачен и окрашен не более интенсивно, чем стандартный окрашенный раствор ЖлЗ.

Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.

Вода. Проводят определение методом Карла Фишера, используя около 0,5 г испытуемого вещества; содержание воды не менее 45 и не более 55 мг/г.

PH раствора. PH раствора испытуемого  вещества в свободной от диоксида  углерода воде Р с концентрацией 0,10 г/мл составляет 4,5-6,5.

Посторонние примеси. Проводят испытание, используя в качестве сорбента силикагель Р4, а в качестве подвижной фазы смесь 95 объёмов 1-бутанола Р и 5 объёмов аммиака (~260 г/л) ИР. Наносят на пластинку отдельно по 5 мкл каждого из двух растворов в метаноле Р, содержащих (А) 50 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,50 мг испытуемого вещества в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое пятно, которое даёт раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое даёт раствор Б.

Количественное определение. Растворяют около 0,3 г испытуемого  вещества (точная навеска) в 80 мл уксусного  ангидрида Р, добавляют 10 мл раствора ацетата ртути в уксусной кислоте ИР и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР, определяя конечное значение потенциометрическим методом. Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 33,63 мг C14H22ClN3O2*HCl.

ПОЛУЧЕНИЕ

1.Соединение формулы 2-MeO-4-H2N-5-ClC6H2CONHCH2CH2NEt2, обладающее противорвотным действием,  получают хлорированием соединений  формулы 2-MeO-4-H2NC6H3COOR (R=алкил) в  положение 5, ацилированием реакционноспособными производными соединений формулы HOOC(CH2)nCOOH (n=0-2) и обработкой образующихся соединений формулы R1HNOC(CH2)COHNR2 [R1=2-Cl-4-(ROOC)-5-MeOC6H2] амином формулы H2NCH2CH2NEt2.

2. 2-Метокси-4-амино-5-хлор-N-(2-диэтиламиноэтил)-бензамид (I) получают реакцией 2-метокси-4-ацетиламино-5-хлорбензойной кислоты (II), H2NCH2CHNEt2 (III) и PCl3 в соотношении 1:1:0,63 при 60-90° в присутствии пиридина, полученный 2-метокси-4-ацетиламино-5-хлор-N-(2-диэтиламиноэтил)-бензамид извлекают толуолом и гидролизуют при кипячении с HCl (кислотой).

         Пример. 20 г III в 350 мл абсолютного пиридина охлаждают до ~ 10°C, при 0° приливают 11,83 г PCl3, перемешивают при ~10°, прибавляют 35 г безводной II, перемешивают при нагревании до ~80°C и ~4 ч при 80-90°, отгоняют в вакууме пиридин, прибавляют 150 мл воды и продолжают отгонку остатка пиридина, прибавляют 70 мл воды и 200 мл толуола, при охлаждении подщелачивают 20%-ным NaOH до pH 9,5-10,0, разделяют слои, водный слой извлекают небольшим количеством толуола, органический слой и экстракт соединяют, промывают небольшим количеством воды, извлекают смесью 70 мл концентрированной HCl и 140 мл воды, солянокислый экстракт нагревают 1 ч при ~100°, обесцвечивают активированным углем при нагревании 10-15 мин при 100-102°, охлаждают до ~20°, устанавливают на pH 6,5-6,8, фильтруют, разбавляют водой, при охлаждении подщелачивают на фенолфталеин 20%-ным NaOH, осадок промывают, сушат, кристаллизуют из толуола, получают I, выход ~88%, tпл. 147-8°.

АНАЛИЗ

1. Фотометрический метод  определения метоклопрамида (I) основан  на описанной ранее реакции  его с о-аминофенолом (II) или его N-замещёнными (N-бензил-, N-салицилил- или N,N-диметил-) производными и KIO3. К 15 мл глицинового буферного раствора (pH 1,7) прибавляют 1мл 0,05%-ного раствора (II) в спирте или в разбавленной HCl (pH 1,5), 1 мл 0,003 М раствора KIO3, вносят пробу раствора (I), разбавляют водой до 25 мл и измеряют ОП при 520 нм. Раствор I готовят, растворяя по 200 мг его в 0,5 мл спирта или 0,5 HCl и разбавляя водой до объёма 100 мл. По 5 мл приготовленных растворов разбавляют водой до 50 мл. Растворы подчиняются закону Бера в интервале концентраций I 250-1000 мкг в 25 мл. Метод пригоден для определения I в лекарственных формах.

2. Быстрое и простое  определение метоклопрамида в  плазме осуществляют методом  ВЭЖХ после депротеинизации исследуемых проб при помощи MeCN, содержащего прокаинамид (внутренний стандарт). Анализ производят на Кл (25 см * 4,6 мм), содержащей Ультрасфер Si (5 мкм), в потоке 65%-ного водного раствора MeCN, содержащего 5 ммоль/л (NH4)H2PO4, (pH 7,0) при расходе ПФ 1 мл/мин и флуориметрическом детектировании (312/360 нм). ПрО равен 0,89 нг/мл, открываемость 99,6%.

3. Метоклопрамид [I, N-(диэтиламиноэтил)-2-метокси-4-амино-5-хлорбензамид] идентифицируют, определяя его спектры поглощения в ИК- и УФ-области [l (макс.) 278 и 308 мm], реакцией диазотирования  или реакцией осаждения с йодвисмутовым раствором, БХ в системе C4H9OH+CH3COOH+вода 100:5:30 (Rf пятна 0,55) или электрофорезом в 2н HCOOH (проявитель – в реактив Эрлиха). Количественное определение I, содержащего в своей молекуле алифатическую цепь и NH2-группу в ароматическом кольце, основано на ацетилировании I (CH3CO) и алкалиметрическом титровании ацетилпроизводного I в безводном растворителе.

4. Методика нитрометрического  микроопределения ди-ХГ 2-метокси-5-хлорпрокаинамида (I примперан) в таблетках и инъекционных растворах с индикатором Na-солью N-нитрозодифениламиноазобензол-м (или п-)-сульфокислоты. 20 мг I смешивают с 5 мл 1н HCl, добавляют 5 мл воды, 0,2 г KBr и 1 каплю индикатора, затем титруют 0,01М раствором NaNO2 до перехода окраски раствора из фиолетовой в жёлтую (1 мл 0,01М раствора NaNO2 соответствует 0,00373 г I). Полученные результаты соответствуют данным потенциометрического анализа. Приведены результаты определения I в различных готовых лекарственных формах.

 

 

6.2. Получение и анализ  бромоприда и диметпрамида

 

 

4-амино-5-бром-N-(2-N,N-диэтиламиноэтил)-2-метоксибензамид

                                     

Бромоприд по структуре и действию близок к метоклопрамиду. Химически отличается лишь наличием атома брома вместо хлора в положении 5 бензольного ядра.

По показаниям к применению также близок к метоклопрамиду.

Назначают главным образом  при тошноте и рвоте, связанных с расстройствами желудочно-кишечного тракта (понижение тонуса желудка и кишечника, отрыжка, метеоризм и т.д.).

5-нитро-4-диметиламино-2-метокси-N-(2-диэтиламиноэтил)-бензамида гидрохлорид

Диметпрамид также по структуре и механизму действия близок к метоклопрамиду.

Применяют для предупреждения и купирования тошноты и рвоты  в послеоперационном периоде, при  лучевом лечении и химиотерапии онкологических больных и др.

Получение

1.Предложены обладающие  успокаивающим действием соединения  формулы 2-RO-4-R¢-5-R¢¢C6H2COR¢¢¢ (I).

Пример. Смесь 40,2 г I (R=Me, R¢=NH2, R¢¢=Cl, R¢¢¢=OH) (Iа), 300 мл NEt3 и 23,2 г Et2NCH2CH2NH2 кипятят 8 ч, упаривают, добавляют 300 мл 10%-ного раствора NaOH, получают 54,5 г I [R=Me, R¢=NH2, R¢¢=Cl, R¢¢¢=Et2NCH2CH2NH (A)], выход 91%, т.пл. 145-7°; из маточного раствора после подкисления выделяют 2,5 г Iа, т.пл. 202-5°.

Аналогично получают I (R=Me, R¢=NH2, R¢¢=Br, R¢¢¢=A) с выходом 93,2%, т.пл. 134-6°.

2. Соединения общей формулы  1-ZO-4-X-5-YC6H2CONH-(CH2)nNR¢R (R и R¢ – C2H5; Z – CH3; X – NH2, N(CH3)2; Y – Cl, Br, NO2; n=2) получают исходя из п-аминосалициловой кислоты (I). I последовательно эстерифицируют, ацилируют по NH2-группе, алкилируют по OH-группе, вводят заместитель Y в 5-положение, обрабатывают H2N(CH2)NRR¢ и гидролизуют. 883 г I и 970 г 93% -ной H2SO4 кипятят с 1875 г абсолютного MeOH 5-6 часов, охлаждают до 30°, выливают при перемешивании в раствор 975 г Na2CO3 в 12,5 л воды, отфильтровывают осадок, сушат при 60°С, получают МЭ I (II), выход 86%, т.пл. 119°. 361 г II ацилируют в 725 мл абсолютного спирта 225 г Ac2O при температуре >50°, разбавляют 7,5 л воды, перемешивают 1,5 часа, сушат при 55-60°, получают метил-п-ацетиламиносалицилат (III), выход 94%, т.пл. 152-3°. 427 г III растворяют при ~48° и перемешивают, в 1500 мл ацетона быстро прибавляют 276 г Na2CO3 и 277 г Me2SO4, нагревают до кипения, кипятят 15 часов, отгоняют 1200 мл ацетона, охлаждают до 50°, разбавляют 2500 мл воды, отфильтровывают осадок, сушат при 55-60°, получают метил-2-метокси-4-ацетил-аминобензоат (IV), выход 78%, т.пл.127°. 348 г IV в 1800 мл AcOH нагревают до 30°, пропускают Cl2 при 15-20° до привеса на 112 г, выливают в 19 л воды, выдерживают 1 час, центрифугируют, отмывают осадок от Cl¯, сушат при 60°, получают метил-2-метокси-4-ацетиламино-5-хлор-бензоат (V), выход 86%, т.пл. 153°. К 345 г V, 670 мл ксилола и 156 г EtNHCH2CH2NHEt прибавляют 67 г (изо-Pr)3Al, осторожно нагревая до кипения и отгоняя дистиллят через колонку (высота 30 см), после отгонки MeOH и части ксилола (4 часа) охлаждают, прибавляют 1600 мл воды и 400 мл концентрированной HCl, фильтруют, отделяют водный слой, прибавляют 600 мл 30%-ной Na2CO3, отфильтровывают N-(диэтиламиноэтил)-2-метокси-4-ацетиламино-5-хлорбензамид, кипятят с 1340 мл концентрированной HCl и 2200 мл воды 1,5 часа и ещё 10 мин с 2-3 г активированного угля, фильтруют, из фильтрата действием Na2CO3 выделяют N-(диэтиламиноэтил)-2-метокси-4-амино-5-хлорбензамид, выход 65%, т.пл. 144°, т.пл. ди-ХГ 136-7°.

 

 

6.3. Получение и анализ  ондансетрона

 

 

4H-Карбазол-4-он,1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1H-имидазол-1-ил) метил]

Использование известных  антиэметиков, таких, как антагонисты допамина (метоклопрамид), кортикостероиды, лоразепам и их комбинации, оказывает определённое противорвотное действие, но вызывает ряд побочных явлений, в том числе экстрапирамидные рсстройства, характерные для метоклопрамида. Создание новых противоопухолевых препаратов из группы антагонистов рецепторов серотонина третьего типа (5HT3) было результатом направленного поиска активных антиэметиков для больных, получающих цитостатическую терапию.

Тошнота и рвота, возникающие  в процессе цитостатической терапии, связаны с выбросом серотонина (5HT) из энтерохромаффиноподобных клеток слизистой оболочки тонкого кишечника. 5HT вызывает рвотный рефлекс и ощущение тошноты через активацию афферентных волокон блуждающего нерва. Это в свою очередь вызывает освобождение серотонина в area postrema, расположенной в области дна IV желудочка головного мозга. Эта богатая рецепторами серотонина формация подвержена и прямому воздействию цитостатиков, поступающих сюда с кровью. Эффект препаратов из группы антагонистов рецепторов 5HT3 по предупреждению тошноты и рвоты, вызываемых цитостатиками и облучением, связан с блокадой этих рецепторов на уровне нейронов как периферической, так и центральной нервной системы.

Клиническое применение получили три препарата группы антагонистов 5HT3 – зофран (ондансетрон), навобан (трописетрон) и китрил (гранисетрон). Использование этих антиэметиков существенно расширило возможности применения высокоэметогенных цитостатиков, в первую очередь производных платины, позволив предупредить или значительно уменьшить тошноту и рвоту у 70-80% больных.

Несмотря на близкий механизм действия, различные препараты группы антагонистов рецепторов 5HT3 (зофран, навобан, китрил) отличается по своим фармакокинетическим характеристикам и в связи с этим по оптимальному режиму их применения.

Препарат зофран (ондансетрон) фирмы “Glaxo” в настоящее время широко используется как антиэметогенный компонент противоопухолевой химиотерапии. В ряде рандомизированных многоцентровых исследований на репрезентативных группах больных была убедительно показана как значительно большая, чем у метоклопрамида, эффективность препарата, так и его лучшая переносимость, в частности полное отсутствие серьёзных побочных действий, таких, как нередкие при применении метоклопрамида экстрапирамидные расстройства. Так, по сводным данным литературы, эффективность зофрана по купированию рвоты составляет 65-86%, а метоклопрамида – 41-64%. Экстрапирамидные расстройства наблюдались у 18-19% больных, применявших метоклопрамид, и не отмечены при использовании зофрана.

В нашей стране зофран зарегистрирован в конце 1992г. В настоящее время он уже применяется в ряде клиник при проведении противоопухолевой химиотерапии.

 

ЛИТЕРАТУРА

 

 

1.       Машковский М. Д. Лекарственные средства: В 2-х томах. М.: Медицина 1997.

2.       Машковский М. Д. Лекарства CC века. – М.: ООО “Издательство Новая Волна” 1998. – 320 с.

3.       Популярная  медицинская энциклопедия. Глав. Ред.  Ф. Н. Петров, А. Ф. Серенко.  М., “Сов. Энциклопедия”, 1968.

4.       Аничков  С.В., Беленький П.Н. Учебник фармакологии,—  МЕДГИЗ Ленинградское отделение, 1955г.

5.       Батрак  Г.Е. Фармакология, Киев, "Вища школа",1980, с. 320

6.       Фармакология, Харкевич Д.А.— Москва «Медицина», 1981г., стр.246-249

7.       Клиническая  фармакология, т.2, Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н.— Москва «Медицина», 1993г.,стр.496-505

8.       Фармакология, Кудрин А.Н.— Москва «Медицина»,1991г.

9.       Новый колориметрический метод определения хлоргидрата апоморфина в инъекционных растворе. Тончева п., Клоушева А., "Фармация", 1962, 12, №4, с.10-14

10.     Новый спектрофотометрический микрометод определения апоморфина. Clenrum Desigan “Z. Analyt. Chem.”, 1969, 248, №3-4, 179-180

11.     Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты, Москва, Медицина,1971, 328 с.

12.     Способ выделения  аминазина. Ярыгина Т.И., Москаленко Р.И., Яковлева Л.Ф., Савельева Г.И., Кудымов Г.И., Шмаков Н.М. [Перм. фармац. ин-т]. Авт. св. СССР, кл. С07д 93/14, №487890

13.     Государственная  Фармакопея: Х издание, Москва, Медицина, 1968, 1040 с.

14.     Способ получения  производных бензамидов Мори Хироси, Сибута Татэо. [Тейкоку дзоки Сейяку к.к.], япон. пат. кл. 16С624, (С07с 103/82), №49-7150

15.     Способ получения  N-(b- диэтиламиноэтил)-2-метокси-4-амино-5-хлорбензамида. Лернер О.М., Рачинский Ф.Ю., Авт. Св.СССР, кл.12о.16, (С07с), №249367

16.     Халецкий А.М. «Фармацевтическая химия», Ленинград, Медицина, 1966, 764с.

17.     Флуоресцентные  свойства метоклопромида и его определение в готовых лекарственных формах. Balyens W., Moerloose P. “Analyst”, 1978, 103, №1225, 359-367

18.     Метод получения  скополамина из травы индийского татула. А.Н. Бабец, «Фармация», 1963, 8, №6, с.23-34

19.     Количественный  микроанализ производных тропана  с помощью йодмонохлорида на основе полийодной реакции. Супрун П.П. «Фармация респ. межвед. сб.», 1975, вып.2, 63-66