Рвотные и противорвотные средства

Кроме указанных средств, противорвотным действием при нарушениях функции вестибулярного аппарата обладают препараты ментола (валидол), применяемых  внутрь. При рвоте, вызванной раздражением слизистой оболочки желудка, показано промывание желудка, анестезия его  слизистой оболочки холодом (глотать  кусочки льда), ментол, мятная вода или  местноанестезирующие средства (анестезин). При спазме органов брюшной полости (пилороспазм, желчная и кишечная колика) и мочевых путей показаны спазмолитики (папаверин).

Таблица 1. Лекарственные  средства, эффективные при рвоте  и тошноте

№ п/п

ПРЕПАРАТ

ТОЧКА ПРИЛОЖЕНИЯ ДЕЙСТВИЯ

1.

Холинолитики, скополамин и некоторые средства, относящиеся к блокаторам Н1-рецепторов гистамина [циклизин, дименгидринат (димедрол), дифенгидрамин, меклозин, мепирамин, прометазин]

Рвотный центр

2.

Антагонисты дофамина, домперидон, метоклопрамид, галоперидол

ХТЗ и кишечник

3.

Фетотиазины, хлорпромазин (аминазин), прохлорперазин, триэтилперазин

Рвотный центр и ХТЗ

4.

Другие лекарственные  средства (при рвоте, обусловленной  цитотоксическим действием): кортикостероиды (дексаметазон, метилпреднизалон), набилон (каннабиноиды), бензодиазепины (диазепам, лоразепам)

Рвотный центр и ХТЗ

 

 

3.3. НЕЙРОЛЕПТИКИ

 

 

Действие производных  фенотиазина является весьма сложным. Они повышают порог возбудимости не только чувствительных, и двигательных элементов подкорковой области и коры большого мозга. Классическим представителем производных фенотиазина является аминазин.

Аминазин, как и другие производные фенотиезана, растворяется в воде, хорошо всасывается и легко проникает через гематоэнцефалический барьер. В мозге производные фенотиазина в большом количестве накапливаются в зрительном бугре, подбугорной области, в среднем мозге и значительно меньше - в коре большого мозга.

Снижая возбудимость рецепторов триггер-зоны рвотного центра, заложенного на дне четвертого желудка, производные фенотиазина обладают противорвотным действием. Они способны подавлять икоту. Однако при рвоте, связанной с раздражением рецепторов вестибулярного аппарата и слизистой оболочки пищевого канала, ни аминазин, ни другие производные фенотиазина не эффективны.

Вовлечение в реакцию  центров подбугорной области, а также других близко расположенных структур сопровождается снижением центрального влияния на секреторную деятельность надпочечных и других эндокринных желез, что приводит, в частности, к уменьшению секреции адреналина и кортикостероидов. Обмен веществ и температура тела снижается. В механизме гипотермии, с одной стороны, играет роль снижения тонуса симпатических сосудодвигательных центров, расширение периферических сосудов и увеличение теплоотдачи, а с другой - снижение теплопродукции в связи со снижением обмена веществ.

На биохимическом уровне производные фенотиазина угнетают процессы аэробного окисления в нейронах. Тормозят НАД- и НАДФ- зависимые дегидрогиназы, аденозинтрифосфатазу, цитохромоксидазу и фосфодиэстеразу, что приводит к накоплению глюкозы и гликогена и способствует процессам регенерации и восстановления структуры нервных клеток. Параллельно с уменьшением энергетического обмена под действием производных фенотиазина снижает обмен фосфолипидов и белков мозга, а вместе с торможением активности аденозинтрифосфатазы уменьшается трансмембранный перенос метаболитов.

В ряду лекарственных препаратов группы бутерофена, оказывающих выраженное депремирующее действие на эмоциональную и двигательную сферы ЦНС, особый интерес представляет галопередол.

Механизм депремирующего действия изучен не достаточно. Подобно аминазину, галоперидол обладает адренолитическим действием на синаптические образования центральной и периферической нервной системы, купирует невротические и реактивные состояния, рвоту различного происхождения, оказывает выраженное противосудорожное действие.

По строению и фармакодинамическим  свойствам к группе фенотиазина близко примыкают производные тиоксантена, в частности хлорпротиксен.

В отличие от аминазина хлорпротиксен устраняет состояние депрессии, чувство боли и ощущение страха. Поэтому он часто применяется при психозе, сопровождающемся агрессивностью, психомоторным возбуждением. Оказывает сильное противорвотное действие.

 

 

3.4. АНТИХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ (ХОЛИНОБЛОКИРУЮЩИЕ,  ХОЛИНОЛИТИЧЕСКИЕ) СРЕДСТВА

 

 

Антихолинергическими средствами, или холиноблокаторами, называют вещества, блокирующие холинорецепторы, предшествуя воздействие с ними ацетилхолина. В результате блокады холинорецепторов нарушается передача импульсов с холинергических нейронов на иннервируемые ими клетки. Вещества, которые блокируют м- и н-холинорецепторы, обладают недостаточной избирательностью действия, малоактивны, поэтому применяются весьма ограниченно. Более широко используются холиноблокаторы, избирательно блокирующие только м- и н-холинорецепторы.

м-Холиноблокаторы. Эта группа включает природные вещества, а именно алкалоиды - гиосциамина, его рецемат атропин, скополамин, выделяемые из красавки, белены и дурмана. Общим свойствами веществ является избирательно блокировать м-холинорецептороы. Это свойство обусловлено сходством строения м-холиноблокаторов с ацетилхолином. В основе действия м-холиноблокаторов лежит их конкурентный антагонизм с ацетилхолином в некоторых холинэргических синапсах. В результате м-холиноблокаторы затрудняют или делают невозможной передачу импульсов с парасимпатических постганглионарных волокон на клетки исполнительных органов (сердца, гладкомышечных органов, желез внешней секреции), а также импульсов поступающих к потовым железам по симпатическим холинэргическим нервам.

Скополамин обладает более сильным, чем у атропина, угнетающим влиянием на ЦНС, особенно на ядра вестибулярного нерва. Поэтому его применяют при паркинсонизме, вестибулярных нарушениях, при купировании эпилептического статуса.

Предполагают, что эти  препараты реагируют также с  соответствующими компонентами клеточной  мембраны, делая их непроницаемыми для гистамина, а гладкомышечные волокна - нечувствительными к нему.

 

 

3.5.ПРОТИВОГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА

 

 

Механизм действия противогистаминных средств основан на их конкурентном антагонизме (химической или биологической  конкуренции) с  гистамином с последующей  блокадой гистаминореактивных биохимических систем (гистаминовых рецепторов). Они вытесняют гистамин из участков цитоплазмы, с которыми он связывается. В этих случаях лечебное действие обеспечивается их центральным антихолинергическим, седативным и противорвотным свойствами. В связи с этим все противогистаминные средства можно разделить на 2 группы: 1) средства, угнетающие ЦНС, для которых характерен седативный и снотворный эффект - “ночные” противогистаминные средства (димедрол, производные фенотиазина); 2) средства, стимулирующие ЦНС - “дневные” противогистаминные средства (перновин, диазолин).

Данные последних лет  показывают, что существует два типа гистаминовых рецепторов. Возбуждение гистамином рецепторов Г1(Н1) вызывает сокращение гладкомышечных органов, в том числе кишок и бронхов. Эти рецепторы блокируются димедролом, дипразином и др.

Возбуждение гистамином рецепторов Г2 (Н2) стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты слизистой оболочкой желудка, вызывает тахикардию у морских свинок и тормозит сокращение матки крысы. Эти рецепторы избирательно блокируются новыми синтетическими производными гистамина - циметидином и метиамидом. Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов лишены отрицательного действия.

Противогистаминные средства применяют  в основном, с целью  симптоматической терапии. Они показаны при заболеваниях, в патогенезе которых  имеется аллергический компонент (крапивница, сенная лихорадка, аллергические  осложнения лекарственной терапии) и патологические реакции организма  на переливание крови и кровезамещающих  жидкостей.

Кроме того, противогистаминные средства показаны: при бессоннице (димедрол и производные фенотиазина) и при лучевой болезни, эти средства эффективны при паркинсонизме, хорее, рвоте беременных, при вестибулярных расстройствах (болезнь Меньера), при морской и воздушной болезни. м-Холиноблокаторы применяют с целью профилактики бронхоспазма, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при кишечной, почечной и печеночной колике, при болезни Паркинсона, для расширения зрачка и профилактике укачивания.

 

4. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕПАРАТОВ

 

 

Лекарственные средства, вызывающие рвоту, классифицируют в зависимости  от локализации точек приложения их действия. По такому принципу они  делятся на:

1.   Средства центрального  действия, стимулирующие ХРТЗ (апоморфин и др.).

2.   Средства периферического  действия (горчица, сульфат меди, рвотный камень и др.). Препараты  вызывают рвоту рефлекторно в  результате раздражения слизистой  оболочки желудка. После перерезки  блуждающего нерва рвота не  возникает.

3.   Средства как центрального так и периферического действия (ипекуана и др.).

Некоторые авторы делят рвотные  и противорвотные препараты только на две группы:

препараты центрального и  периферического действия [8].

Ещё в одном источнике  предлагается следующая классификация  лекарственных средств, эффективных  при рвоте и тошноте [7]:

 

5. ТАБЛИЦА ПРЕПАРАТОВ

 

№

п/п

Структурная формула

Название и синонимы

Систематическое название

Методы получения

Анализ

Разное

1.

Апоморфин

6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol

 

[10]

 

[9],

[10]

Впервые синтезирован в 1869 году

2.

Аминазин (Largactil, Megaphen, Thorazine)

Гидрохлорид 2-хлор-10-(3-диметиламинопро

пил)-фенотиазина

 

[11], [12]

 

[13]

Впервые синтезирован во Франции. Первое сообщение о нём появилось в 1952 году.

3.

Алимемазин терален, alimezine, nedeltran, temaril.

10-(3-Диметиламино-2-метилпропил)-фенотиазина гидротартрат

 

 

 

4.

Бромоприд. Биморал, Ablex, Digesan, Modulan, Viadil, и др.

4-амино-5-бром-N-(2-N,N-диэтиламиноэтил)-2-метоксибензамид.

 

[14]

 

 

5.

Димепрамид

5-нитро-4-диметиламино-2-метокси-N-(2-диэтиламиноэтил)-бензомида гидрохлорид.

 

 

 

6.

Домперидон мотилиум, домперон, cilroton, peridal.

5-хлор-1(1-(3-(2-оксо-1-бензимидазолинил)пропил)-4-пиперидил)-2-бензимидазолинон

 

 

 

7.

Метоклопрамид апо-метоклоп, гастросил, клометол, метпрамид.

4-амино-5-хлор-N-(2-диэтиламиноэтил)-2-метоксибензамида  гидрохлорид.

 

[15]

 

[16], [17]

 

8.

CuSO4 * 5H2O

Меди сульфат

 

 

 

 

9.

Меклозин, бонин

1 - ((4 - хлорфенил) фенилметил) 4 - ((3 - метилфенил)метил)

пиперазин

 

 

 

10.

Ондансетрон зофран, латран.

4Н-Карбазол-4-он, 1, 2, 3, 9 – тетрагидро – 9 - метил-3-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил) метил

 

 

 

11.

Пиридостигмина бромид, калимин 60 Н, калимин форте

3 - ((диметиламино) карбонил) окси) – 1 -метилпиридиния бромид

 

 

 

12.

Пропазин ampazine, frenyl, promazine, sediston.

Гидрохлорид 10-(g-диметиламинопропил)-фентиазина

[12]

[14]

 

13.

Скополамин, scopolaminum hydrobromicum, hyoscini hydrobromidum.

9-methyl-3-oxa-9-azatricyclo[3.3.1.02,4]non-7-yl 3-hydroxy-2-phenylpropanoate

 

[18]

 

[19]

Впервые синтезирован в 1988 году Э. Шмидтом.

14.

Трифтазин, стелазин, трифлюперазин

Дигидрохлорид 2-трифторметил-10-[g-(4¢-метилперазинил-1¢)-пропил]-фентиазина

[12]

[14]

 

15.

Тиэтилперазин торекан, торестен, трестен.

2-Этилтио-10-(3-(1-метилпиперазинил-4)-пропил)-фенотиазина дималеат

 

 

 

16.

Трописетрон навобан, тропиндол.

{(1αН, 5αН)-8-метил-8-азабицикло-(3,2,1)-окт-3α-иловый  эфир} 1Н-индол-3-карбоновой кислоты  гидрохлорид

 

 

 

17.

Тиопроперазин мажептил, cephalin, thioperazine, vontil.

2-Диметилсульфамидо-10-(3-(1-метилпиперазинил-4)-пропил)-фенотиазин

 

 

 

20.

Флуфеназин, миренил

4-(3-(2-(трифторметил)-10Н-фенотиазин-10-ил)пропил)-1-пиперазинилэтанол

 

 

 

22.

Этаперазин, chlorpiprazin, fentazin, perphenazine, trilafon.

2-Хлор-10-{3-(1-(β-оксиэтил)-пиперазинил-4)-пропил}-фенатиазина дигидрохлорид

[12]

 

 

6. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ И  АНАЛИЗА

6.1. Получение   и анализ метоклопрамида

 

 

4-амино-5-хлор-N-[2-(диэтиламино)этил]-2-метоксибензамида гидрохлорид

Метоклопрамид является специфическим  блокатором дофаминовых (D2) рецепторов, а также серотониновых (5-HT3) рецепторов.

Препарат оказывает противорвотное действие, успокаивает икоту, и, кроме  того, оказывает регулирующее влияние  на функции желудочно-кишечного  тракта: тонус и двигательная активность органов пищеварения усиливаются, а секреция желудка не меняется.

Применяют в качестве противорвотного  средства при тошноте, рвоте, связанных  с наркозом, лучевой терапией, побочным действием лекарств (препаратов наперстянки, цитостатиков, антибиотиков и др.), при рвоте беременных, при нарушениях диеты и др. На рвоту вестибулярного генеза метоклопрамид не действует.

Описание. Белый или почти  белый кристаллический порошок  без запаха или почти без запаха.

Растворимость. Очень легко  растворим в воде; легко растворим  в этаноле (~750 г/л) ИР; умеренно растворим  в хлороформе Р; практически нерастворим в эфире Р.

Хранение. Метоклопрамида гидрохлорид  следует хранить в хорошо укупоренной  таре, предохраняющей от действия света.

ТРЕБОВАНИЯ

Общее требование. Метоклопрамида гидрохлорид содержит не менее 98,0 и  не более 101,0% C14H22ClN3O2*HCl в пересчёте на безводное вещество.

Подлинность. Можно применять  либо испытания А и Г, либо испытания Б, В и Г.

А. Проводят испытание в  инфракрасной области спектра. Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному  со стандартным образцом метоклопрамида гидрохлорида СО, или спектру сравнения метоклопрамида гидрохлорида.