Роль наследственности и среды в наследственной патологии человека

Муковисцидоз.

Муковисцидоз (кистозный  фиброз) - это аутосомно-рецессивное  заболевание, в основе патогенеза которого лежит нарушение транспорта ионов  натрия и хлора через клеточные  мембраны. Ген муковисцидоза детерминирует  синтез белка, называемого муковисцидозным  регулятором проводимости. Патогенез  болезни обусловлен отсутствием  синтеза первичного продукта гена (трансмембранного регулятора), вследствие чего нарушается транспорт хлоридов в эпителиальных  клетках. Это приводит к избыточному  выведению хлоридов и гиперсекреции  густой слизи в клетках эндокринной  части поджелудочной железы, эпителии бронхов, слизистой оболочки желудочно-кишечного  тракта. Выводные протоки поджелудочной  железы закупориваются, образуются кисты. Гиперпродукция слизи в бронхах  ведет к закупорке мелких бронхиальных ветвей, что создает условия для  присоединения инфекции. Подобные процессы развиваются и в других железах организма.

Клинические формы.

Клинически болезнь  проявляется в четырех формах (мекониевый илеус новорожденных, кишечная, бронхолегочная и смешанная) с большим  размахом клинического полиморфизма. Мекониевый илеус новорожденных - врожденная форма болезни, характеризуется  избыточным заполнением кишечника  густым миконием к моменту рождения с развитием клиники кишечной непроходимости, требующей оперативного пособия. Врожденная форма встречается  редко (не более 1 %). Кишечная форма обусловлена  недостаткам панкреатических ферментов, что приводит к нарушению полостного пищеварения. Клиника разворачивается  в раннем детском возрасте. Нарушение  пищеварения ведет к диарее, гипотрофии, отставанию в развитии. Со временем в патологический процесс вовлекается  печень (жировая инфильтрация, холестатический  гепатит, цирроз). Частота кишечной формы составляет 5-10 %. \Бронхолегочная форма (15-20 % всех больных) обусловлена  гиперпродукцией мокроты и клинически проявляется в виде бронхообструктивного синдрома. Нарушение дренажной функции  бронхов создает предпосылки  для возникновения хронического инфекционно-воспалительного процесса. В дальнейшем формируются бронхоэктазы, эмфизема, пневмосклероз и легочное сердце. Смерть больных наступает  в результате тяжелой дыхательной  и сердечной недостаточности. \Наиболее распространенной (около 70 % всех больных) является смешанная (легочно-кишечная) форма. При этом варианте в клинической  картине наблюдаются симптомы характерные  для кишечной и бронхолегочной форм с разной степенью выраженности.

Диагностика муковисцидоза  основана на клинической картине, результатах  биохимического анализа и исследования на электролиты (ионы натрия и хлора) секрета потовых желез. В диагностически неясных случаях используют молекулярно-генетическую технологию. Генетика муковисцидоза  изучена всесторонне. Ген ответственный  за развитие заболевания локализован  в седьмой хромосоме, его размер составляет 250000 пар нуклеотидов. В  гене обнаружено около 900 мутаций, из которых  около 250 дают патологический эффект. Географические и этнические различия в частоте  заболевания и его вариантах  значительны. В Европе частота муковисцидоза  составляет в среднем 1:2500 новорожденных. Частота гетерозигот составляет до 5 % населения. В тоже время муковисцидоз редко встречается в восточных  популяциях и у африканского населения. Прогноз при муковисцидозе всегда серьезный. Больному постоянно требуется  медицинское наблюдение. Благодаря  эффективной антибактериальной  терапии, лаважу бронхоальвеолярной системы  и применению панкреатических ферментов  продолжительность жизни больных  достигает 30 лет. Молекулярно-генетическая диагностика муковисцидоза и  носительства соответствующего гена возможна на основе полимеразной цепной реакции. Пренатальная диагностика муковисцидоза  вошла в широкую практику и  проводится в крупных медико-генетических центрах.

7. Критерии разных типов наследования

Аутосомно-доминантный  тип наследования.

Основные критерии разных типов наследования следующие. При  аутосомно-доминантном типе наследования мутантный ген реализуется в  признак в гетерозиготном состоянии, то есть для развития болезни достаточно унаследовать мутантный аллель от одного из родителей. Для этого типа наследования (как для аутосомного типа в  целом) характерна равная вероятность  встречаемости данного признака, как у мужчин, так и у женщин. Большинство болезней этого типа при проявлении у гетерозигот  не наносят серьезного ущерба здоровью человека, и в большинстве случаев  не влияют на репродуктивную функцию. Гомозиготы же, как правило, нежизнеспособны.Болезнь  встречается в каждом поколении. Так как у больного родителя мутантный ген локализован в половине гамет, которые могут быть оплодотворены в равной степени с нормальными клетками, вероятность возникновения болезни у детей 50 %. Однако, анализируя родословные, необходимо помнить о возможности неполного пенетрирования доминантного аллеля, обусловленного взаимодействием генов или факторами среды. Все фенотипически здоровые дети будут здоровы и генетически, если пенетрантность мутантного гена полная. В случае низкой пенетрантности в некоторых поколениях патологические признаки не проявляются. Необходимо также отметить, что некоторые заболевания проявляются не с момента рождения, а лишь в определенном возрасте. Это создает определенные трудности для установления типа наследования. Наиболее часто в клинической практике встречаются следующие болезни с аутосомно-доминантном типом наследования: нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена), синдром Марфана (пенетрантность около 30 %), миотическая дистрофия, хорея Гентингтона, синдром Элерса-Данло.

Аутосомно-рецессивный  вид наследования.

При аутосомно-рецессивном  типе наследования мутантный ген  реализуется в признак в гомозиготном состоянии. Гетерозиготы клинически не отличаются от здоровых лиц. У фенотипически  здоровых родителей, но имеющих рецессивный  ген патологического признака, вероятность  рождения больных детей составит 25 %, еще 25 % будут здоровы и фенотипически  и генетически, а оставшаяся половина окажутся гетерозиготными носителями патологического признака, как и  их родители. Вероятность заболевания  мальчиков и девочек одинаковая. В родословной при аутосомно-рецессивном  наследовании заболевание может  проявляться через одно или несколько  поколений. Браки гетерозигот (здоровых) с гомозиготами (больными) встречаются  в основном среди кровнородственных  браков. Вероятность рождения больных  детей при этом возрастает до 50 %. Браки, когда оба родителя гомозиготны  достаточно редки. Все дети в этих семьях будут гомозиготами, а потому больными. Таким образом, частота  возникновения болезней, наследуемых  по аутосомно-рецессивному типу, зависит  от концентрации рецессивного гена в  популяции и находится в прямой зависимости от степени распространения  мутантного гена. Особенно повышается частота рецессивных наследственных болезней в изолятах и среди населения  с высоким процентом кровнородственных  браков. Наиболее типичными болезнями  с аутосомно-рецессивным типом  наследования являются муковисцидоз, фенилкетонурия, галактоземия, адреногенитальный  синдром, мукополисахаридозы.

Особенности болезней, сцепленных с полом, обусловлены тем, что  у женщин две Х-хромосомы, а у  мужчин одна. Женщина получает две  свои Х-хромосомы и соответствующие  гены, как от отца, так и от матери, а мужчина наследует свою единственную Х-хромосому только от матери. Женщина, унаследовав от одного из родителей  патологический ген, является гетерозиготной, а мужчина - гемизиготный, поскольку  гены, расположенные в Х-хромосоме  не имеют аллелей в Y-хромосоме. В  связи с этим признаки, наследуемые  по Х-сцепленному типу, встречаются  в популяции с разной вероятностью у мужского и женского пола. Наследование, сцепленное с половыми хромосомами, бывает доминантным и рецессивным (чаще рецессивным). При доминантном  Х-сцепленном наследовании болезнь  в два раза чаще встречается у  женщин в связи с большей возможностью получения патологического аллеля либо от отца, либо от матери. Мужчины  могут наследовать этот ген только от матери. Женщины, при этом типе наследования, передают патологический признак в  равной степени и дочерям и  сыновьям. Мужчина в случае доминантного мутантного гена сцепленного с Х-хромосомой, патологический признак передает всем дочерям, так как они получают Х-хромосому, сыновья же оказываются  здоровыми, так как Х-хромосома  от отца им не передается. В среднем  женщины болеют менее тяжело, чем  мужчины. Кроме того, болезнь более  вариабельна по клиническому течению у гетерозиготных женщин. По Х-сцепленному доминантному типу наследуется D-резистентный рахит (наследственная гипофосфатемия). При некоторых заболеваниях наблюдается гибель мужчин-гемизигот на ранних стадиях онтогенеза (синдром недержания пигмента, синдром Гольца-Горлина, рото-лице-пальцевой синдром). Тогда в родословных среди пораженных должны быть только женщины, в потомстве которых отношение больных дочерей, здоровых дочерей и здоровых сыновей равно 1:1:1.

При Х-сцепленном рецессивном  типе наследования болезнь преимущественно  проявляется у гемизиготных мужчин. Женщины практически всегда гетерозиготны  и по этому фенотипически здоровы  и являются носительницами. Болезнь  у женщин проявляется лишь в гомозиготном состоянии, вероятность чего велика при близкородственных браках. Чаще встречается брак фенотипически  здоровых родителей, когда мать является гетерозиготным носителем мутантного гена. В такой семье болезнь  передается половине сыновей. Дочери же фенотипически здоровы, но половина из них представляет гетерозиготных носителей мутантного гена. К Х-сцепленным рецессивным болезням относятся  гемофилия, мышечная дистрофия Дюшена-Беккера, дальтонизм, синдром Хантера.

Особенности Y-сцепленного  наследования обусловлены наличием Y-хромосомы только у представителей мужского пола. Действие гена, локализованного  в Y-хромосоме, обнаруживается только у  мужчин и передается по мужской линии  из поколения в поколение от отца к сыну. По такому типу у человека наследуется гипертрихоз ушной  раковины. Кроме того, в Y-хромосоме  локализуется еще ряд генов: детерминирующий  развитие семенников, отвечающий за сперматогенез (фактор азооспермии), контролирующий интенсивность роста тела, конечностей  и зубов.

Митохондриальный вид  наследования.

В последнее время выделяется еще один тип наследования - митохондриальный. Митохондрии передаются с цитоплазмой  яйцеклеток. Спермии не имеют митохондрий, поскольку цитоплазма элиминируется  в процессе созревания мужских половых  клеток. В яйцеклетке содержится около 25000 митохондрий. Каждая митохондрия  содержит кольцевую хромосому. Генные мутации в митохондриальной ДНК  обнаружены при атрофии зрительного  нерва Лебераф, митохондриальных миопатиях, прогрессирующих офтальмоплегиях. Болезни, обусловленные данным типом  наследственности, передаются от матери и дочерям, и сыновьям в равной степени. Больные отцы болезнь не передают ни дочерям, ни сыновьям.

Виды хромосомных патологий.

Хромосомные болезни - большая  группа врожденных заболеваний обусловленных  изменением структуры отдельных  хромосом или их количества в кариотипе  и характеризующихся множественными пороками развития. Два разных типа мутаций (хромосомные и геномные) составляющих основу этих заболеваний  объединяют понятием "хромосомные  аномалии". Данное направление в  медицине включает в себя не только хромосомные болезни, но и внутриутробную патологию (спонтанные аборты, выкидыши), а также соматическую патологию (лейкозы, лучевая болезнь). На сегодняшний  день известно около 1000 хромосомных  аномалий, из которых более 100 форм описаны  в виде синдромов.

Этиологическим фактором хромосомных болезней являются все  виды хромосомных мутаций (делеции, дупликации, инверсии, транслокации) и  некоторые генные мутации (тетраплоидия, триплоидия и анэуплоидия). При этом из всех вариантов анэуплоидий у  человека встречаются только трисомии по аутосомам, полисомии по половым  хромосомам (три -, тетра - и пентасомии), а из моносомий встречается только моносомия Х.

Классификация хромосомной  патологии базируется на нескольких принципах, учитывая которые можно  дать точную характеристику форме заболевания  у обследуемого индивида и его  варианты. Первый принцип - этиологический, подразумевает характеристику хромосомной  или геномной мутации с учетом конкретной хромосомы. Форма хромосомной аномалии определяется типом геномной или хромосомной мутации с одной стороны, и индивидуальной хромосомой - с другой. Таким образом, имеет значение то, какая структура вовлечена в патологический процесс (хромосома, сегмент) и в чем состоит генетическое нарушение (недостаток или избыток генетического материала). Клиническая картина не имеет существенного значения, поскольку при разных хромосомных аномалиях имеется большая общность нарушений развития. Второй принцип состоит в определении типа клеток, в которых произошла мутация (в гаметах или зиготе). Гаметические мутации ведут к полным формам хромосомных болезней, при которых все клетки организма несут унаследованную аномалию. Для диагностики такого заболевания достаточно проанализировать кариотип клеток какой-нибудь ткани. Если же мутация возникает в зиготе или на ранних стадиях дробления в одном из бластомеров, то развивается организм с клетками разной генетической (хромосомной) конституцией и формируется мозаичная форма болезни. Мозаичные формы могут совпадать по клинической картине с полными формами в случае, если число мутантных клеток составляет не менее 10 %. Диагностика мозаичных хромосомных болезней весьма трудоемка, поскольку требует изучения кариотипа большого числа клеток из разных тканей. Третий принцип - выявление поколения, в котором возникла мутация. Необходимо установить является эта аномалия спорадическим случаем (возникла в гаметах здоровых родителей) или это наследуемая форма. Наследуемой хромосомная патология будет в тех случаях, когда мутация присутствует во всех клетках организма, в том числе и в гонадах. Чаще родители имеют нормальный кариотип, а появление больного потомства является результатом мутации, возникшей в одной из гамет.

Суммируя вышеизложенное можно сделать вывод, что для  точной диагностики необходимо определить тип мутации, вовлеченную хромосому, форму патологии (полная или мозаичная) и место в ряду поколений (спорадический  случай или наследуемая форма). Такая  диагностика возможна только при  цитогенетическом исследовании, проводимом у пациента и его родственников.

Патогенез.

Несмотря на хорошую  изученность клиники и цитогенетики хромосомных болезней, их патогенез  неясен даже в общих чертах. Предполагается, что хромосомные аномалии вызывают нарушение общего генного баланса, результатом чего является декоординированность в работе генов и расстройства регуляции на всех стадиях онтогенеза. Однако несбалансированность генотипа - это скорее условие, а не звено  патогенеза. Общая схема развития сложных патологических процессов (биохимических и клеточных), реализующих  хромосомные аномалии в фенотип (клиническую картину) болезни, не разработана. Учитывая изменение количества генетического  материала можно сделать вывод, что патологические эффекты связаны  и изменением числа структурных  генов, кодирующих синтез белка (при  трисомии их число увеличивается, при  моносомии уменьшается). Однако изменение  числа аллелей гена не всегда вызывает пропорциональное изменение продукции  соответствующего белка. Кроме того, при хромосомных болезнях всегда существенно меняется активность других ферментов и белков, гены которых  локализованы на не вовлеченной в  дисбаланс хромосоме. Обнаруженные при данных заболевания биохимические  отклонения (изменение активности ферментов  и прочее) трудно связать фенотипическими  характеристиками на органном и системном  уровнях. На сегодняшний день успешно  можно лишь проводить сопоставление  клинического фенотипа болезни с  цитогенетическими изменениями. Общим  для всех форм хромосомных болезней является множественность поражений. Это черепно-лицевые дизморфии, врожденные пороки развития внутренних органов  и частей тела, замедленные рост и развитие организма, умственная отсталость, и другие системные нарушения. Всего  при каждой болезни наблюдается от 30 до 80 различных нарушений и отклонений от нормы. Патогенез хромосомных болезней развертывается в раннем внутриутробном и продолжается в постнатальном периоде. Множественные врожденные пороки развития формируются в раннем эмбриогенезе, что и объясняет некоторую общность клинической картины разных хромосомных болезней. Клинический полиморфизм хромосомных болезней обусловлен генотипом организма, степени мозаичности по мутантным клеткам и условиями среды. Вариации в проявлении заболевания могут быть очень широкими: от летального исхода до незначительных нарушений (например, около 70 % случаев трисомии 21 заканчивается внутриутробной гибелью, в 30 % рождаются дети с синдромом Дауна разнообразной клинической картиной). Клиническое сопоставление полных и мозаичных форм показывает, что мозаичные формы протекают легче, что вероятно обусловлено присутствием нормальных клеток компенсирующих генетический дисбаланс.