Роль наследственности и среды в наследственной патологии человека

            Министерство образования и науки Республики Казахстан

Карагандинский  Государственный Медицинский Университет

 

 

                 Кафедра молекулярной биологии и медицинской генетики

 

         

 

 

 

                 СРС

на тему: Роль наследственности и среды в наследственной патологии человека

 

 

 

 

 

 

Выполнила: Омурзакова Асель

                             Группа 151 ОМФ

 

Проверила: Рогова Н.Р

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Караганда 2012

 

             1 . Наследственные болезни и их классификация.

 

 

Наследственные  болезни - заболевания человека, обусловленные хромосомными и генными мутациями. Нередко ошибочно термины «наследственная болезнь» и «врожденная болезнь» употребляются как синонимы, однако врожденными болезнями называют те заболевания, которые имеются уже при рождении ребенка и могут быть обусловлены как наследственными, так и экзогенными факторами. Таковы, например, пороки развития, связанные с воздействием на эмбрион и плод ионизирующего излучения, химических соединений, лекарственных средств, принимаемых матерью, а также внутриутробных инфекций.

Однако далеко не все наследственные болезни относят  к врожденным, поскольку многие из них проявляются уже после  периода новорожденности (например, хорея Гентингтона клинически обнаруживается после 40лет).

Наследственные  и врожденные болезни являются причиной госпитализации детей почти в 30% случаев и даже больше (с учетом болезней неизвестной природы, которые  в значительной степени могут  быть вызваны генетическими факторами).

В качестве синонима термина «наследственные болезни» не следует также рассматривать  термин «семейные болезни», т.к. семейные заболевания могут быть обусловлены не только наследственными факторами, но и условиями жизни, национальными либо профессиональными традициями семьи.

В зависимости  от соотношения роли наследственных и экзогенных факторов в этиологии  и патогенезе различных заболеваний  все болезни человека условно  можно разделить на три группы.

Первая группа - собственно наследственные болезни, т.е. болезни, при которых проявление патологической мутации как этиологического фактора практически не зависит от влияния окружающей среды, которая в этом случае определяет лишь степень выраженности симптомов болезни. К болезням первой группы относятся все хромосомные и генные наследственных болезней с полным проявлением, например болезнь Дауна, фенилкетонурия, гемофилия и др.

К болезням второй группы относят так называемые мультифакториальные  болезни, в основе которых лежит  взаимодействие генетических и средовых факторов. К болезням этой группы относятся  гипертоническая болезнь, атеросклероз, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, сахарный диабет, аллергические  заболевания, многие пороки развития, определенные формы ожирения.

Генетические  факторы, представленные определенной полигенной системой, обусловливают  генетическую предрасположенность, которая  может быть реализована при воздействии  неблагоприятных или вредных  факторов окружающей среды (физического  или умственного переутомления, нарушения режима и сбалансированности питания ит.п.). Для одних из них  влияние окружающей среды имеет  большее, для других-- меньшее значение.

К мультифакториальным  болезням относят также состояния, при которых роль генетического  фактора может играть один единственный мутантный ген, но проявляется это  состояние также только при определенных условиях. Примером такого состояния  может служить дефицит глюкозо-6-фосфат- дегидрогеназы.

Болезни третьей  группы связаны исключительно с  воздействием неблагоприятных или  вредных факторов окружающей среды, наследственность в их возникновении  практически не играет никакой роли. К этой группе относят травмы, ожоги, острые инфекционные болезни. Однако генетические факторы могут оказывать определенное влияние на течение патологического процесса, т. е. на темпы выздоровления, переход острых процессов в хронические, развитие декомпенсации функций пораженных органов. Наследственные болезни обычно подразделяют на три основные группы: моногенные, полигенные (мультифакториальные, или болезни с наследственным предрасположением) и хромосомные.

 

Клиническая классификация наследственных болезней построена по органному и системному принципам. Согласно этой классификации, выделяют наследственные болезни, нервной, эндокринной, дыхательной и сердечнососудистой систем, печени, желудочно-кишечного тракта, почек, системы крови, кожи, уха, носа, глаз и др. Такая классификация в значительной степени условна, т.к. большинство наследственных болезней. характеризуется вовлечением в патологический процесс нескольких органов или системным поражением тканей.

Моногенные болезни  по типу наследования могут быть аутосомно-доминантными, аутосомно-рецессивными и сцепленными  с полом; по фенотипическому проявлению - ферментопатиями (болезнями обмена веществ, в т.ч болезнями, обусловленными нарушением репарации ДНК): болезнями, обусловленными молекулярной патологией структурных белков; иммунопатологией, в т.ч. болезнями, вызванными нарушениями в системе комплемента; нарушениями синтеза транспортных белков (в т.ч. белков крови) и пептидных гормонов; патологией свертывающей системы крови; дефектами механизма переноса веществ через клеточные мембраны. Среди моногенных болезней также выделяют группу синдромов с множественными врожденными пороками развития, при которых неуточнен первичный дефект мутантного гена. Моногенные болезни наследуются в полном соответствии с законами Менделя. Большинство известных наследственных болезней. обусловлено мутациями структурных генов, возможность этиологической роли мутаций генов-регуляторов при некоторых заболеваниях до сих пор доказана лишь косвенно.

Аутосомно-доминантный  тип наследования характерен для  наследственных болезней, в основе которых лежит нарушение синтеза  структурных белков или белков, выполняющих  специфические функции (например, гемоглобина). При аутосомно-доминантном типе наследования действие мутантного гена проявляется практически всегда. Больные мальчики и девочки рождаются  с одинаковой частотой. Вероятность  развития болезни в потомстве  составляет 50%. Вновь возникшая мутация  в гамете одного из родителей может  привести к спорадическому случаю доминантной  патологии. По аутосомно-доминантному типу наследуются Марфана синдром, болезнь Олбрайта, дизостозы, отосклероз, пароксизмальная миоплегия, талассемия и др.

При аутосомно-рецессивном  типе наследования мутантный ген  проявляется только в гомозиготном состоянии. Больные мальчики и девочки  рождаются с одинаковой частотой. Вероятность рождения больного ребенка  составляет 25%. Родители больных детей  фенотипически могут быть здоровы, но являются гетерозиготными носителями мутантного гена. Аутосомно-рецессивный  тип наследования более характерен для заболеваний, при которых  нарушена функция одного или нескольких ферментов,-- так называемый ферментопатий.

Рецессивное наследование, сцепленное с X-хромосомой, заключается  в том, что действие мутантного гена проявляется только при XY-наборе половых  хромосом, т.е. у мальчиков. Вероятность  рождения больного мальчика у матери-- носительницы мутантного гена-- составляет 50%. Девочки практически здоровы, но половина из них является носительницами мутантного гена (так называемые кондукторами). Часто болезнь обнаруживается у  сыновей сестер пробанда (человека, по отношению к которому составляется генеалогическое древо) или его  двоюродных братьев по материнской  линии. Больной отец не передает болезнь  сыновьям. Этот тип наследования характерен для прогрессирующей мышечной дистрофии типа Дюшенна, гемофилии А и В, синдрома Леша-- Найхана, болезни Гунтера, болезни Фабри, некоторых форм генетически обусловленной недостаточности глюкозо-6-фосфат-- дегидрогеназы.

Доминантное наследование, сцепленное с X-хромосомой, заключается  в том, что действие доминантного мутантного гена проявляется в любом  наборе половых хромосом (XX, XY, ХО и  др.). Заболевание более тяжело протекает  у мальчиков. Среди детей больного мужчины в случае такого типа наследования все сыновья здоровы, все дочери поражены. Больные женщины передают измененный ген половине сыновей  и дочерей. Этот тип наследования прослеживается, например, при фосфат-диабете.

Ферментопатии, относящиеся к моногенным наследственным болезням по фенотипическому проявлению, составляют наиболее обширную и лучше  всего изученную группу наследственных болезней. Первичный дефект фермента расшифрован более чем для 200ферментопатии. Возможны следующие причины ферментопатии:

а) фермент не синтезируется совсем;

б) в молекуле фермента нарушена последовательность аминокислот, т.е. изменена его первичная  структура;

в) отсутствует  или неправильно синтезируется  кофермент соответствующего фермента;

г) активность фермента изменена в связи с аномалиями в других ферментных системах;

д) блокада фермента обусловлена генетически детерминированным  синтезом веществ, вызывающих инактивацию  этого фермента.

Мутация гена может  повлечь за собой нарушение синтеза  белков, выполняющих пластические (структурные) функции. Нарушение синтеза структурных  белков-- вероятная причина таких  заболеваний, как остеодисплазии и  остеогенез несовершенный. Есть данные об определенной роли этих нарушений  в патогенезе наследственных нефритоподобных  заболеваний-- синдрома Альпорта и семейной гематурии. Дисплазия ткани в  результате аномалий в структуре  белков может наблюдаться не только в почках, но и в любых других органах. Патология структурных  белков характерна для большинства  наследственных болезней, наследуемых  по аутосомно-доминантному типу.

Мутация гена может  привести к развитию болезней, вызванных  иммунодефицитными состояниям. Наиболее тяжело протекает агаммаглобулинемия, особенно в сочетании с аплазией вилочковой железы. Причиной появления  гемоглобина с аномальной структурой при серповидно-клеточной анемии является замена в его молекуле остатка  глутаминовой кислоты на остаток  валина. Подобная замена является результатом  генной мутации. Это открытие послужило  началом интенсивного изучения большой  группы наследственной болезни, названных  гемоглобинопатиями.

Известен ряд  мутантных генов, контролирующих синтез факторов свертывания крови. Генетически  детерминированные нарушения синтеза  антигемофилического глобулина (фактор VIII) приводят к развитию гемофилии А. При нарушении синтеза тромбопластического компонента (фактор IX) развивается гемофилия В. Недостаток предшественника тромбопластина лежит в основе патогенеза гемофилии С.

Генные мутации  могут быть причиной нарушения механизма  транспорта различных соединений через  клеточные мембраны. Наиболее изучены  наследственная патология транспорта аминокислот в кишечнике и  почках, синдром мальабсорбции глюкозы  и галактозы, отмечены генетически  обусловленные нарушения нормального  функционирования так называемый К⁺. Na⁺-иoннoro насоса (АТФ-азы) клетки. Известны заболевания, причиной которых служит дефект механизмов, ответственных за поддержание нормального градиента концентраций ионов К⁺ и Mg²⁺ по обе стороны клеточной мембраны, что клинически проявляется периодическими приступами тетании. Примером заболевания, вызванного генетически обусловленным дефектом механизма транспорта аминокислот через клеточные мембраны, является цистинурия, клиническим выражением которой является нефролитиаз и симптомы пиелонефрита. Классическая цистинурия обусловлена нарушением переноса ряда диаминокарбоновых кислот (аргинина, лизина) и цистина через клеточные мембраны, как в кишечнике, так и в почках. Патология реабсорбции глюкозы в почечных канальцах - почечная глюкозурия - связана с нарушением функции мембранных белков-переносчиков или с дефектами в системе обеспечения энергией процессов активного транспорта глюкозы; наследуется по аутосомно-доминантному типу. Нарушение реабсорбции бикарбонатов в проксимальных отделах почечных канальцев или нарушение секреции водородных ионов клетками почечного эпителия дистальных отделов почечных канальцев лежит в основе развития двух типов почечного канальцевого ацидоза.

Частота встречаемости  моногенных наследственных болезней колеблется у разных этнических групп в разных географических зонах. В странах  Западной Европы и СССР наиболее распространенными болезнями являются галактоземия (1:20000-- 1:40000), гистидинемия (1: 17000), фенилкетонурия (1:12000-- 1:15000), цистинурия (1:14000), муковисцидоз (1:1200-- 1:5000). Частота встречаемости гиперлипопротеинемий (в т.ч. и полигенно наследуемых форм) достигает 1:100-- 1:200. К часто встречающимся наследственным болезням относятся гемофилия (1:10000; болеют мальчики), гипотиреоз (1:7000), синдром мальабсорбции (1:3000), адреногенитальный синдром (1:5000-- 1:11000). Частота встречаемости значительного числа Н.б. обмена пока не установлена, хотя это не свидетельствует об их редкости.

Полигенные (мультифакториальные) наследственные болезни, или болезни  с наследственным предрасположением, обусловлены взаимодействием нескольких (или многих) генов в полигенных системах и факторов окружающей среды. Патогенез болезней с наследственным предрасположением, несмотря на их распространенность, изучен недостаточно.

Большое значение имеет поиск фенотипических маркеров наследственной предрасположенности  к определенному заболеванию, например, аллергический диатез может быть диагностирован на основании повышенного  содержания в крови иммуноглобулинаЕ и повышенной экскреции с мочой  минорных метаболитов триптофана. Определены биохимические маркеры наследственной предрасположенности к сахарному  диабету (повышенная толерантность  к глюкозе, содержание в крови  иммунореактивного инсулина), конституционально-экзогенному  ожирению, гипертонической болезни (гиперлипопротеинемия). Достигнуты успехи в изучении взаимосвязи между  группами крови АВО, антигенами системы гистосовместимости HLA и возможностью развития некоторых болезней. Установлено, что для лиц с тканевым гаплотипом HLA В8 высок риск заболевания хроническим гепатитом, целиакией и миастенией; для лиц с гаплотипом HLA А2-- хроническим гломерулонефритом, лейкозом; для лиц с гаплотипом HLA DW4-- ревматоидным артритом, для лиц с гаплотипом HLA А1-- атопической аллергией. Корреляция с системой HLA обнаружена примерно для 90заболеваний человека, многие из которых характеризуются нарушениями системы иммунитета.

Болезни с наследственным предрасположением также имеют  особенности распространения в  разных странах. Так, по данным Шандса (A.R.Shands), частота расщепления губы и нёба в Англии составляет 1:515, в  Японии-- 1:333, а врожденный вывих бедра  в Японии наблюдается в 10раз чаще, чем в Англии.

Хромосомные болезни  подразделяют на аномалии, обусловленные  изменениями количества хромосом (полиплоидии, анеуплоидии) или структурными перестройками хромосом - делециями, инверсиями, транслокациями, дупликациями. Хромосомные мутации, возникшие в зародышевых клетках (гаметах), проявляются в так называемых полных формах. Нерасхождение хромосом и структурные изменения, появившиеся на ранних стадиях дробления зиготы, ведут к развитию мозаицизма. Вероятность появления хромосомных аберраций резко увеличивается в гаметах женщин старше 35лет.