Противотуберкулезные лекарственные средства

Противотуберкулезные лекарственные средства

Основные противотуберкулезные средства – синтетические химопрепараты и антибиотики.

Синтетические химиопрепараты

Изониазид	Этионамид
Этамбутол	Протионамид
Парааминосалициловая	Пиразинамид
кислота (ПАСК)	Тиоацетазон
Антибиотики
Рифампицин	Циклосерин
Стрептомицин	Канамицин
	Флоримицин

В последние годы к препаратам, обладающим противотуберкулезной активностью, относят также фторхинолоны. Прежде всего это офлоксацин (таривид), ломефлоксацин (максаквин) и ципрофлоксацин (ципробай). Имеются данные, позволяющие рассматривать фторхинолоны как возможные бактерицидные агенты, применение которых повышает эффективность лечения больных туберкулезом при плохой переносимости основных противотуберкулезных препаратов или при устойчивости микобактерий к традиционным противотуберкулезным средствам. Применение фторхинолонов представляется весьма целесообразным при наличии сопутствующей неспецифической легочной патологии. Опыт по использованию фторхинолонов во фтизиатрической клинике невелик, однако первые результаты дают основания для оптимизма.

Синтетические препараты эффективны только против микобактерий туберкулеза, лишь некоторые соединения эффективны и в отношении микобактерий проказы. На другие микроорганизмы они губительно не влияют. Антибиотики, применяемые для лечении туберкулеза, характеризуются широким спектром антимикробной активности (табл.1)

Таблица 1 Спектр действия основных противотуберкулезных средств  
 

Основные Противотуберкулезные Средства

Изониазид

Микобактерии туберкулеза

Возбудитель чумы

Возбудитель туляремии

Возбудитель бруцеллеза

Возбудитель катаральной пневмонии

Кишечная палочка

Шигеллы

Сальмонеллы

Возбудитель сибирской язвы

Протей

Пневмококки

Менингококки

Стрептококки

Стафилококки

Возбудитель дифтерии

Гонококки

Возбудитель лепры

Канамицин

*

ПАСК

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

Пиразинамид

*

*

Протионамид

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

Рифампицин

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

Стрептомицин

*

Тиоацетазон

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

Флоримицин

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

Циклосерин

*

Этамбутол

*

Этионамид

*

*

Действуют противотуберкулезные препараты в основном бактериостатически, т.е. задерживают рост и размножение микобактерий туберкулеза. Однако изониазид, рифампицин и стрептомицин оказывают и бактерицидный эффект. В основном он зависит от механизма их влияния на микобактерии туберкулеза и от концентрации в зоне поражения.

Различия в механизме действия основных противотуберкулезных препаратов позволяют разделить их на несколько категорий.

1 Препараты со слабым  бактериостатическим эффектом: ПАСК, тиоацетазон.

2. Препараты с бактериостатическим  действием: пиразинамид, этамбутол, протионамид. В высоких концентрациях этамбутол и протионамид проявляют и бактерицидные свойства.

3. Препараты с бактерицидным  действием: рифампицин, изониазид, стрептомицин. Перечисленные препараты обладают так называемым ранним действием, поэтому их применение целесообразно в начале терапии. Такая тактика позволяет резко сократить величину бактериальной популяции.

4. Препараты со стерилизующими свойствами: рифампицин, пиразинамид и в меньшей степени изониазид. Они эффективны в отношении микобактерий с ограниченным метаболизмом - длительно пребывающих в состоянии покоя или имеющих прерывистый рост.

5. Препараты, препятствующие  развитию лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза: изониазид, рифампицин, стрептомицин и этамбутол.

Наиболее распространена клиническая классификация противотуберкулезных препаратов, рекомендуемая Международным союзом по борьбе с туберкулезом и болезнями легких. Она основана на сведениях об эффективности воздействия противотуберкулезных препаратов на возбудителя туберкулеза. Выделяют 3 группы препаратов. К первой группе относят наиболее эффективные - изониазид и рифампицин. Вторая группа включает препараты средней эффективности: пиразинамид (тизамид), стрептомицин, этамбутол, протионамид, этионамид, канамицин, флоримицин, циклосерин. К третьей группе отнесены менее эффективные препараты: парааминосалициловая кислота (ПАСК) и тиоацетазон (тибон) (табл.2).

Изониазид (INН) - гидразид изоникотиновой кислоты - основной противотуберкулезный препарат.

Механизм действия изониазида основан главным образом на подавлении синтеза микобактериальной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Кроме того, изониазид угнетает синтез фосфолипидов микобактерий туберкулеза и нарушает целостность их стенки. Препарат образует соединения с вне- и внутриклеточным двухвалентными катионами железа, жизненноважными для микобактерий, и блокирует различные окислительные процессы. В высоких концентрациях он оказывает бактерицидное действие.

Таблица 2 Основные противотуберкулезные средства

Группа	Русское название	Общепринятое сокращение	Международное название препарата
Первая	Изониазид	INH	I	Izoniazid
	Рифампицин	RMP	R	Rifampicin
	Пиразинамид	PZA	P	Pyrazinamid
	Стрептомицин	STR	S	Streptomycin
	Этамбутол	EMB	E	Ethambutol
Вторая	Протионамид	PTH	P	Prothionamide
	Этионамид	–	–	Ethionamide
	Канамицин	–	–	Kanamycin
	Флоримицин	–	–	Florimycin
	Циклосерин	–	–	Cycloserinе
	ПАСК	PAS	–	Раra-aminosalicylic acid
Третья	Тиоацетазон	–	–	Thioacetazone

 

 

При приеме внутрь изониазид быстро всасывается. Его максимальная концентрация в крови достигается через 1,5-2 ч, а через 6 ч снижается на 50% и более. Препарат равномерно распределяется в организме. Он хорошо проникает в участки экссудативного и казеозно-некротического воспаления.

Метаболизируется изониазид в печени, в основном путем ацетилирования с участием фермента N-ацетилтрансферазы.Скорость инактивации зависит от генетических факторов. Соотношение медленных и быстрых ацетиляторов в большинстве стран Европы составляет 1:1. После начального пика концентрации изониазида, который примерно одинаков у быстрых и медленных ацетиляторов, концентрация препарата в плазме у быстрых ацетиляторов снижается в 2-4 раза быстрее, чем у медленных. Ни один из метаболитов изониазида противотуберкулезной активностью не обладает. Эффективность действия изониазида при его ежедневном приеме одинакова у быстрых и медленных ацетиляторов. При прерывистом приеме изониазида (2-3 раза в неделю) его эффективность выше у медленных ацетиляторов.

Суточная лечебная доза изониазида - 5-15 мг/кг. Обычно изониазид назначают внутрь, но его можно вводить и парентерально (внутримышечно, внутривенно струйно, внутривенно капельно), интратрахеально, внутрикавернозно, внутриплеврально, эндолюмбально, внутрибрюшинно. Однократный прием всей суточной дозы препарата эффективнее дробного его введения. В зависимости от режима химиотерапии изониазид можно назначать ежедневно или прерывисто - 2-3 раза в неделю.

В целом изониазид - малотоксичное химиотерапевтическое средство. Побочные реакции чаще наблюдаются со стороны центральной и периферической нервной системы или со стороны печени. В большинстве случаев их появление можно предупредить профилактическими мероприятиями (см. главу VIII).

Изониазид противопоказан при тяжелых нарушениях функции печени или почек, психозах, эпилепсии, нарушениях свертываемости крови. В период лечения изониазидом нельзя употреблять алкоголь.

При плохой переносимости изониазида его заменяют другими производными изоникотиновой кислоты - фтивазидом, метазидом, ИНХА-17 или салюзидом. Эти препараты обладают сходными с изониазидом свойствами. Однако они менее эффективно, чем изониазид, воздействуют на микобактерии туберкулеза и одновременно значительно реже вызывают побочные реакции. В основном эти гомологи изониазида применяют у лиц пожилого возраста и детей, поскольку у них чаще возникает плохая переносимость изониазида.

Первичная устойчивость микобактерий туберкулеза к изониазиду встречается относительно редко, вторичная развивается довольно быстро. Однако между устойчивостью возбудителя туберкулеза к изониазиду и эффективностью лечения больных нет полной зависимости. Поэтому при обнаружении устойчивых к изониазиду штаммов микобактерий нет оснований для прекращения его использования. Следует лишь изменить комбинацию препаратов.

В ряде случаев у микобактерий туберкулеза возникает перекрестная устойчивость к изониазиду и его гомологам (фтивазиду, метазиду, ИНХА-17, салюзиду). Перекрестная устойчивость к другим противотуберкулезным препаратам не установлена.

Рифампицин (RMP) - антибиотик широкого спектра действия, один из наиболее эффективных противотуберкулезных препаратов.

Механизм его действия основан, главным образом, на ингибировании полимеразы рибонуклеиновой кислоты (РНК), зависимой от дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). В результате у микобактерий туберкулеза прекращается передача генетической информации и новые микобактерии не образуются. Рифампицин оказывает бактерицидный эффект на микобактерии туберкулеза, обладает стерилизующими свойствами.

Рифампицин хорошо всасывается в кишечнике. Максимальная концентрация его в крови достигается через 2-3 ч. Препарат хорошо проникает в ткани и жидкости организма. Высокая терапевтическая концентрация сохраняется в крови в течение 12 ч и более. Выводится из организма рифампицин в основном с желчью, около 25% экскретируется с мочой. У больных, принимающих рифампицин, слезная жидкость, мокрота, моча и кал приобретают красновато-оранжевый цвет.

При длительном применении препарата происходит уменьшение концентрации свободного рифампицина вследствие индукции метаболизирующих его ферментов. На эффективность лечения это влияния не оказывает, так как образующийся метаболит рифампицина - дезацетилрифампицин - сохраняет противотуберкулезную активность.

Суточная лечебная доза рифампицина 10 мг/кг. Обычно его назначают внутрь. При необходимости его можно вводить парентерально внутривенно капельно. В этом случае необходимо предварительно растворить содержащийся в ампуле препарат в 2,5 мл воды для инъекций и соединить со 125 мл 5% раствора глюкозы. Возможно также интратрахеальное и внутрикавернозное введение рифампицина. Более эффективен однократный прием его суточной дозы, но при необходимости возможно и дробное введение. Чаще рифампицин назначают ежедневно, иногда прерывисто - 2-3 раза в неделю (интермиттирующая методика).

Рифампицин имеет широкий спектр побочных эффектов. Однако тяжелые побочные реакции возникают редко. Бывают желудочно-кишечные расстройства, нарушение функции печени, гриппоподобный синдром (чаще при прерывистом приеме рифампицина), возникающие обычно в начале лечения. Кратковременная отмена или уменьшение дозы рифампицина, как правило, устраняют эти явления. В редких случаях возникает тромбоцитопения, гемолитическая анемия и почечная недостаточность. При развитии этих побочных реакций от применения препарата следует отказаться.

Противопоказано назначение рифампицина при тяжелых нарушениях функции печени и беременности. В период лечения рифампицином нельзя употреблять алкоголь.

Первичная устойчивость к рифампицину встречается очень редко. Вторичная устойчивость развивается быстро. Перекрестная резистентность к другим противотуберкулезным препаратам не установлена.

Производное рифампицина - рифобутин. In vitro этот препарат действует на 30% микобактерий туберкулеза, устойчивых к рифампицину. Данные о клиническом применении рифобутина пока весьма ограничены.

Пиразинамид (PZM) - синтетический высокоэффективный и строго специфичный противотуберкулезнай препарат.

Действие пиразинамида на микобактерии туберкулеза в своем роде исключительно, так как оно наиболее выражено в очагах казеозного некроза, имеющего кислую реакцию. Максимальный бактериостатический эффект пиразинамида установлен именно в кислых средах (pH 5,5). Механизм его действия на микобактерии туберкулеза не вполне ясен, однако важнейшим условием его антимикробной активности является превращение в пиразинокарбоновую кислоту. Пиразинамид действует на микобактерии туберкулеза человеческого вида в основном бактериостатически, обладает стерилизующими свойствами.