Профилактика наследственной патологии

3.Справедливость, которая подразумевает равные возможности генетического тестирования за счет общественных фондов для всех членов общества.

Таковы этические принципы медицинской генетики, сформулированные экспертами Всемирной Организации Здравоохранения по генетике человека (Genomics and World Health, WHO, 2002).

Наряду с этими основными принципами современной биоэтики при медико-генетическом консультировании необходимо руководствоваться еще тремя правилами: правилом правдивости, правилом конфиденциальности и правилом информированного согласия на проведение исследования. Также необходимо учитывать следующее обстоятельство - объектом исследования врача-генетика служит семья, и информация, полученная при генетическом исследовании, касается не только самого обследуемого и членов его семьи, но и будущих поколений.

Эти этические нормы нашли отражения  и в Российском законодательстве: в статьях 41 (гарантирующей право на охрану здоровья и медицинскую помощь) и 21 (защищающей от недобросовестного использования испытуемого в научных экспериментах) Конституции РФ, а также в «Основах законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан» (Постановление Госдумы от 22.07.93 №5488-1). Большое значение для общества имеет взгляд на биоэтические проблемы Русской Православной Церкви. В специальной главе «Социальной концепции Русской Православной Церкви» (2000), даны взвешенные оценки основным направлениям медицинской генетики и репродуктивной медицины и их совместимости с православием.

Биоэтические проблемы, требующие регламентации, возникают при проведении всех трех этапов МГК. Прежде всего это касается генетического скрининга и пресимптоматического ДНК-тестирования при наследственных болезнях. Эти проблемы связаны как с возможной дискриминацией лиц с положительными результатами тестов, так и с возможным влиянием таких результатов на психическое благополучие людей, здоровых на момент тестирования. В соответствии с международными нормами генетический скрининг и пресимптоматическое тестирование взрослых должны быть добровольными, причем их участники должны быть свободны в выборе (на основе достаточной информации) подвергнуться или нет тестированию в соответствии со своими взглядами и моральными принципами. Пресимптоматическое тестирование детей на заболевания с поздним началом при отсутствии методов лечения или профилактики следует отложить до достижения возраста, когда молодой человек сможет принять собственное решение относительно этого вопроса.

Скрининг детей для ранней диагностики и своевременного лечения в интересах их здоровья должен быть обязательным и бесплатным (например, скрининг новорожденных на фенилкетонурию). Важное условие такого скрининга - доступность своевременного и адекватного лечения заболевания. Если родители отказываются от такого обследования своего ребенка, то для защиты его интересов против них могут предприниматься правовые акции, предусмотренные законодательством.

При проведении генетического скрининга и пресимптоматического тестирования участники должны получить исчерпывающую информацию о целях, возможных результатах обследования и возможном выборе. Выявленные в ходе скрининга больные (или носители гена наследственного заболевания с поздним возрастом начала) должны получить генетическую консультацию для всесторонней информации о заболевании, его значении для индивида и членов его семьи, методах лечения и социальной поддержки, а также адекватную психологическую поддержку.

В настоящее время имеются ограниченные возможности для тестирования на предрасположенность к распространенным заболеваниям, таким как сердечно-сосудистые, онкологические и другие.

Любые виды генетического тестирования ВОЗ рекомендует проводить только в том случае, если его результаты могут быть эффективно использованы для профилактики и лечения заболевания, при условии полной информированности пациента и его добровольном согласии. Во многих странах законодательно запрещено проведение генетического скрининга заболеваний, для которых невозможно лечение. При этом к результатам всех видов генетического тестирования не должны иметь доступа работодатели, страховые компании и другие третьи лица во избежание возможной дискриминации.

Значительные различия в суждениях медиков, пациентов, представителей разных религиозных культур наблюдаются в вопросе о прерывании беременности на основании результатов дородовой диагностики. Сторонники одной точки зрения считают, что искусственное прерывание беременности даже на основании безнадежного прогноза для плода недопустимо. Сторонники другой точки зрения полагают, что вбезнадежной ситуации не следует возлагать на женщину, ее семью и общество моральное и материальное бремя по содержанию до естественной кончины неизлечимо пораженного индивида. Практически исключительна ситуация, когда сохранение плода означает гибель и его, и матери, т.е., когда приходится делать выбор между гибелью обоих или сохранением хотя бы жизни матери. Сохранение жизни матери в большинстве стран действует как этическая, профессиональная и правовая норма.

Этическая значимость вопроса о приемлемых сроках искусственного прерывания беременности усугубляется большим разбросом мнений относительно права эмбриона на жизнь. Одни полагают, что эмбрион имеет право на жизнь с момента зачатия. По мнению других такое право появляется только у уже рожденного ребенка вместе с овладением им членораздельной и осмысленной речью. Обе точки зрения едины в том, что одушевление нового индивида есть процесс мгновенный, не имеющий протяженности во времени. В действительности биологически процесс развития человека протекает во времени. Он проходит естественные стадии от раздельного формирования и созревания половых клеток в организмах мужчины и женщины, их объединение в половых путях женщины в единую оплодотворенную яйцеклетку (зиготу). На следующих этапах происходят: имплантация яйцеклетки (далеко не всегда успешная) в утробу матери и дальнейшее постепенное, закономерное развитие эмбриона (затем плода) до созревания способного к рождению и автономному существованию младенца. Где на этом сложном пути индивидуального развития организма и личности пролегает строгая граница, до которой зародыш является частью тела матери, а после - сразу самостоятельным индивидом и личностью?

Этические проблемы при  решении вопроса о прерывании беременности несколько смягчаются наметившимися успехами в лечении прежде неизлечимых наследственных и врожденных болезней с помощью генотерапии.

Правовая и этическая регламентация применения биотехнологии в медицине должна строиться с учетом и международного опыта. Причем для решения возникающих проблем требуются совместные усилия медиков, генетиков, юристов, философов, социальных работников и богословов. Особое значение имеет и повышение информированности всего общества и отдельных его групп в вопросах генетики и использования современных генетических технологий. Это особенно важно для того, чтобы избежать в обществе как излишних страхов перед достижениями генетики, гак и завышенных ожиданий, и наладить сотрудничество заинтересованных кругов в ответственном использовании результатов исследований генома человека.

9. Расчет генетического риска

9.1  Генетический риск при аутосомно-доминантном типе наследования. Аутосомно-доминантное наследование и наследственное заболевание.

1) при полной пенетрантности гена  
• При АД-типе наследования болезнь развивается при наличии мутаций в гетерои гомозиготном состоянии, В соответствии с этим у пораженного родителя-гетерозиготы риск рождения больного ребенка составляет 50%, а у гомозиготы по патологическому АД-аллелю 100%.  
• Спорадические случаи АД-заболеваний обусловлены возникновением доминантной мутации de novo. В этом случае риск рождения больного ребенка при последующих беременностях равен удвоенному уровню мутирования по данному локусу в данной популяции, т.е. вероятности получения новой мутации от одного из родителей — 2u. В практике медико-генетического консультирования этой величиной обычно пренебрегают из-за ее малых значений;

2) при неполной пенетрантности гена  
При неполной пенетрантности гена в ряде случаев сложно установить генотипы родителей и рассчитать генетический риск. Однако в случае рождения больного ребенка у здоровых супругов, родитель или близкий родственник одного из которых болен, можно утверждать, что этот супруг гетерозиготен по данному гену, так как повторное возникновение одной и той же мутации у членов одной семьи маловероятно.  
Приведем пример расчета генетического риска у членов родословной, отягощенной заболеванием, при котором пенетрантность гена (Р) составляет 70%. II— гетерозигота, так как ее мать и дочь больны. Значит, вероятность появления больного ребенка у II2 при браке со здоровым супругом составит - 1/2Р = 35%, а здорового-(1 - 1/2Р) = 65%. Можно также рассчитать вероятность рождения клинически здоровыхдетей-носителей мутантного гена, которая составит-1/2( 1 — Р) = 0,15, доля их среди непораженных детей составит (1 - Р)/(2 — Р) = 3/13. Доля гомозигот по нормальному аллелю (неносителей гена) среди здоровых равна 1/(2 — Р)= 10/13. Для III, и IIэ расчетаналогичен.

У III2 детей пока нет, и мы не можем определить его генотип. Он может быть здоровой гомозиготой по нормальному аллелю с вероятностью 10/13 и тогда все его дети будут здоровы, и здоровым гетерозиготным носителем с вероятностью 0,15, тогда риск рождения больного ребенка составит 0,35 х 0,15 = 0,052 (5,2%);

3) при заболеваниях с поздним возрастом манифестации существуют некоторые особенности расчета риска, заключающиеся в необходимости использовать дополнительный показатель - возраст-зависимую пенетрантность. Приведем пример расчета риска при таких заболеваниях.

                                    рис. 2 родословная с АД – заболеванием с неполной пенетрантностью

Таблица 1

Пример. В медико-генетическую консультацию обратился здоровый мужчина 35 лет, отец которого болен АД-заболеванием с поздним началом, по поводу прогноза здоровья и риска развития заболевания у его потомства. Пробанд имеет равную априорную вероятность гетеро- и гомозиготностн по нормальному аллелю, и таким образом, 50%-ый риск развития заболевания. Однако известно, что к 35 годам клинические признаки этого заболевания выявляются лишь у 30% носителей гена. Таким образом, условная вероятность (вероятность отсутствия клинических симптомов болезни в 35 лет у гетерозиготы по мутантному аллелю) составит 70% или 0,7, а апостериорная -41% (0,41). Отсюда риск рождения больного ребенка у пробанда составит 0,41 х 1/2 = 0,205, т.е. примерно 20%.

9.2 Генетический риск при аутосомно-рецессивном типе наследования. Аутосомно-рецессивное наследование и заболевания.

Так как аутосомно-рецессивные-заболевания проявляются только в гомозиготном состоянии, предполагается, что родители больных детей - здоровые гетерозиготы. Риск рождения больного ребенка в браке двух гетерозигот составляет 25%. Вероятность рождения больного ребенка при гомозиготности по нормальному аллелю одного или обоих родителей настолько мала (составляет u и u3 соответственно), что при расчетах ею пренебрегают.

Рассмотрим несколько примеров.

1. Предположим, что один из родителей (I2) ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием решил вступить в новый брак. При этом предполагается, что супруги, имеющие больного ребенка (II3) с аутосомно-рецессивным заболеванием, являются гетерозиготными носителями мугантного аллеля (то есть, вероятность их гетерозиготности равна 1) Для расчета риска рождения ребенка с этим заболеванием в новой семье возникает необходимость определения вероятности гетерозиготного носительства мутации у нового партнера (I3). Эти расчеты основаны на данных о распространенности заболевания в популяции и проводятся в соответствии с законом Харди—Вайнберга. Если известно, что частота этого заболевания составляет 1:10000 (q2), то частота гетерозиготных носителей (2рq) в этой популяции равна 1:50, что отражает вероятность гетерозиготности новой супруги консультирующегося. Таким образом, риск рождения больного ребенка в этом браке составит 1 х 1/50 х 1/4= 1/200 или 0,5%.

                                          рис.3 родословная с АР – заболеванием

2. При вступлении в брак сибсов больного аутосомно-рецессивным-заболеванием для определения риска рождения больного ребенка необходимо рассчитать вероятность гетерозиготности обоих супругов. Вероятность гетерозиготности сибса (II2) больного (II3) составит 2/3, что отражает вероятность гетерозиготного носительства при отсутствии клинических симптомов. Расчет вероятности гетерозиготного носительства его супруги проводится так же, как и в предыдущем случае. Таким образом, вероятность рождения больного ребенка в этом браке составит 2/3 х 1/50 х 1/4 = 1/300 или 0,33%.

3. Особое значение приобретают  расчеты риска возникновения аутосомно-рецессивной патологии в потомстве родителей, связанных кровным родством. Для этого необходимо составить по возможности более подробную родословную семьи с установлением генотипов максимального количества родственников. Особое внимание должно быть уделено выявлению в родословной заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования. При выявлении случаев наследственного заболевания в родословной определить генетический риск достаточно просто на основании расчета вероятностей генотипов всех членов родословной.

При отсутствии таких больных в родословной при расчетах риска возникновения заболевания у детей супругов, состоящих в кровном родстве, необходимо учитывать коэффициент инбридинга (F), который отражает степень родства супругов, являясь мерой доли общих генов, унаследованных ими от общего предка, и вероятность гомозиготности их потомка по этим генам. Известно, что каждый человек гетерозиготен по нескольким генам, в гомозиготном состоянии обусловливающим аутосомно-рецессивные заболевания. Исходя из этого и зная коэффициент инбридинга, можно определить вероятность рождения у них больного ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием. В общем случае ожидаемая частота рецессивных признаков в потомстве от родственных браков равна Ррец= l/2Fxn, где n-среднее число общих генов, несущих патологические мутации в гетерозиготном состоянии.

Для удобства расчетов принимается, что n = 2. Таким образом, показатель Ррец = F и отражает вероятность появления больных детей с аутосомно-рецессивным заболеванием у супругов, состоящих в кровном родстве, в родословной которых не выявлено случаев заболевания.

При расчетах риска возникновения  патологии у потомства при кровном родстве супругов необходимо также учитывать, что в таких браках повышена вероятность мертворождений и ранней детской смертности по сравнению с обшей популяцией. Считается, что каждый человек несет в среднем 2-3 летальных эквивалента в рецессивном состоянии. Значит, вероятность гибели плода и новорожденного составляет Рлет= l/2Fxn, где п-среднее число летальных генов, находящихся в гетерозиготном состоянии у каждой особи в популяции (примерно n = 3).