Пигментные гепатозы у детей

Смерть пациентов при  синдроме I типа обусловлена развитием  билирубиновой энцефалопатии и  наступает в течение первых 2 лет  жизни. В редких случаях больные  с синдромом Криглера-Найяра I типа доживают до подросткового возраста.

 
II тип: занимает промежуточное положение по тяжести клинических проявлений между синдромом Криглера-Найяра I типа и синдромом Жильбера. Манифестация наступает несколько позже, чем при I типе, от нескольких месяцев до первых лет. У ряда больных желтуха может не проявляться до подросткового возраста, и неврологические осложнения наблюдаются редко; в некоторых случаях клиническая симптоматика отсутствует. Клинические проявления сходны с 1 типом, но менее тяжёлые. Редко, при интеркуррентных инфекциях или в условиях стресса у больных с синдромом Криглера-Найяра II типа может возникать билирубиновая энцефалопатия. Биохимические показатели: уровень билирубина в крови менее 200 мкмоль/л. Желчь пигментирована и содержит билирубин-глюгуронид. Проба с фенобарбиталом положительная.

Лечение

1. индукторы микросомальных  ферментов: фенобарбитал до 5 мг/кг сутки, а после 12 лет и глутетимид. (эффективен при втором типе). Перспективным видится применение цитохромов

2. гемосорбция

3. фототерапия - разрушение билирубина, фиксированного в тканях, тем самым освобождаются рецепторы, периферические рецепторы, которые могут связать новые порции билирубина, предотвращается его проникновение через гематоэнцефалический барьер. Максимальный эффект наблюдается при длине волны 450 нм. Лампы с синим светом более эффективны, однако они затрудняют наблюдение за кожей ребенка. Фотоисточник помещают на расстоянии 40 — 45 см над телом (процедуру проводить только в кювезе при контроле температуры). Глаза ребенка необходимо защитить. Фотодеградацию билирубина усиливает рибофлавин, являющийся даже во внутриклеточной концентрации хромофором. Фототерапия значительно эффективней при одновременном проведении сеансов оксигенобаротерапии, так как кислород усиливает декомпозицию билирубина. Частые сеансы фототерапии (до 16 часов в сутки) позволяют продлить жизнь больным; метод эффективен в 50% случаев, его можно проводить амбулаторно. Однако даже при хорошем эффекте фототерапии в течение первых двух десятилетий жизни может развиться ядерная желтуха. Поэтому фототерапию следует рассматривать как подготовку к трансплантации печени (при 1 типе)

4. плазмаферез

5. трансплантация печени - принципиально улучшает прогноз  заболевания, т.к. способствует  нормализации обмена билирубина.

6. кровопускания

7. обменные переливания  крови, альбумина.

8. выведение конъюгированного  билирубина (усиленный диурез, активированный  уголь как адсорбент билирубина  в кишечнике)

9. использование достаточной  водной нагрузки (профилактика синдрома  сгущения желчи)

10. стремление избежать  провоцирующих факторов (инфекции, перегрузки), препаратов — конкурентов  глюкоронирования или вытесняющих  билирубин из связи с альбумином (пероральные контрацептивы, сульфаниламиды, гепарин, салицилаты). Следует избегать  состояний, сопровождающихся повышенной  проницаемостью гематоэнцефалического  барьера (ацидоз);

Кровопускания, обменные переливания  крови, плазмаферез, которые применяются  для снижения уровня билирубина в  крови, менее эффективны Желтуха  сохраняется в той или иной степени в течение всей жизни.

Диагностика

1. ДНК-диагностика: основана  на поиске мутаций во всех  экзонах гена UGTIAI, анализе промоторной  области, а также косвенная  ДНК-диагностика с использованием  трёх полиморфных ДНК-маркеров, лежащих  в районе локализации гена.

2. Проба с фенобарбиталом - определение фракций билирубина с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.

 

 

Синдром Дабина — Джонсона — энзимопатическая желтуха, редкий пигментный гепатоз, характеризующийся нарушением экскреции связанного билирубина из гепатоцитов в желчные капилляры, что приводит к регургитации билирубина. Встречается преимущественно у мужчин. Причина заболевания обусловлена наследственным дефектом АТФ-зависимой транспортной системы канальцев гепатоцитов. Задержка билирубина в гепатоцитах связанна с извращением в них метаболизма адреналина, в результате чего происходит не только накопление билирубина, но и меланина, с дальнейшим развитием меланоза печени.

Эпидемиология

Синдром Дабина-Джонсона распространён  среди иранских евреев в ассоциации с частотой 1:1300.

У 60 % больных выявляется снижение активности протромбина вследствие низких значений фактора коагуляции VII.

В 70 % случаев синдром Дабина-Джонсона проявляется в молодом возрасте, очень редко у людей старше 50 лет.

Заболевание не влияет на продолжительность  жизни пациентов.

Этиология

Синдром Дабина-Джонсона имеет  аутосомно-рецессивный тип наследования. Генетический дефект заключается в  появлении мутации в гене, кодирующем белок, который является ионным каналом, транспортером органических анионов (cMOAT).

В результате гепатобилиарный  транспорт билирубина и органических анионов нарушается. В крови увеличивается  содержание фракции конъюгированного билирубина, в моче — билирубинурия.

Конъюгационная желтуха (конъюгированная гипербилирубинемия) диагностируется, если содержание прямой фракции билирубина превышает 0,3 мг/дл (5,2 мкмоль/л), а показатель общего сывороточного  билирубина более 2,0 мг/дл (34,2 мкмоль/л) или если содержание прямой фракции  билирубина составляет более 15 % от показателя общего сывороточного билирубина, который превышает 2,0 мг/дл.

Морфология

Особенностью этого синдрома является изменение цвета печени: она становится зеленовато-серой  или коричневато-чёрной. Макроскопически  в ткани печени определяются темные пятна («шоколадная печень, чёрная печень»), появление которых связывают  с нарушением секреции метаболитов  тирозина, триптофана, фенилаланина. Структура  печени остаётся нормальной. Отложение  пигмента также происходит в селезёнке. Гепатоциты и клетки Купффера заполнены тёмным пигментом, который выявляется при окрашивании на липофусцин, преимущественно в центре долек. При электронной микроскопии пигмент выявляется в плотных тельцах, связанных с лизосомами, выявляются нормальные жёлчные канальцы с интактными микроворсинками. Лизосомы имеют неровные контуры, увеличены, заполнены зернистым содержимым и часто — жировыми капельками, связанными с мембраной.

Клиническая картина

Синдром Дабина - Джонсона - очень редкое заболевание, встречающееся  преимущественно у мужчин молодого возраста, в некоторых случаях - с  рождения. Клиническая симптоматика более ярко выражена, чем при других формах гипербилирубинемии. Отмечают повышенную утомляемость, плохой аппетит, боли в правом подреберье вплоть до колик, поносы. Желтуха может быть постоянной, а также сопровождаться нерезким кожным зудом. Диспепсические кризы возникали чаще, самочувствие всегда плохое. Иногда диспепсическим расстройствам предшествует 2-3-дневный  продромальный период с легкой гиперемией зева, субфебрильной температурой. У некоторых больных заболевание  десятилетиями протекает бессимптомно. Печень нормальных размеров или выступает  на 1-2 см из-под края реберной дуги.

Печень больных не может  адекватно экскретировать билирубин, бромсульфалеин и контрастные препараты  для холецистографии. Вследствие этого  выявляют отклонение от нормы содержания билирубина, бромсульфал ей новой  пробы и активности щелочной фосфатазы, а также частое отсутствие тени желчного пузыря при холецистографии. При  раздельномисследовднии фракции билирубина преобладает прямой билирубин. В  соответствии с этим при синдроме Дабина-Джонсона наблюдается билирубинурия.

Диагностика

Физикальные методы обследования

• осмотр — желтушность кожных покровов и слизистых.

Лабораторные  исследования

Обязательные:

• общий анализ крови;

• общий анализ мочи;

• билирубин крови — повышение конъюгированного билирубина;

• билирубин мочи — повышен

• проба с фенобарбиталом — снижение уровня билирубина на фоне приема фенобарбитала;

• ферменты крови (АсНТ, АлАТ, ГГТП, ЩФ) — возможно умеренное повышение;

• бромсульфалеиновая проба — повышение уровня в сыворотке кривой выведения через 90 мин в сравнении с таковым через 45 мин;

• уровень общего копропорфирина в суточной моче — не изменен;

• уровень изомера копропорфирина типа I в суточной моче — увеличение. При наличии показаний:

• маркеры вирусов гепатита В, С, D — для исключения вирусных гепатитов.

Инструментальные  и другие методы диагностики

Обязательные:

• УЗИ органов брюшной  полости (определение размеров и  состояния паренхимы печени — обычно умеренно увеличены; размеры, форма, толщина стенок желчного пузыря и желчных протоков — не изменены, конкременты отсутствуют; размеры селезенки — нередко бывают увеличены);

• пероральная или внутривенная холецистография — запаздывание или полное отсутствиe контрастирования желчного пузыря и желчных протоков. При наличии показаний:

• пункционная биопсия  печени — обнаружение в гепатоцитах печени характерного пигмента;

• диагностическая лапароскопия — характерное черное окрашивание печени.

Консультации  специалистов

Обязательные:

• терапевт.

При наличии показаний:

• клинический генетик — с целью верификации диагноза.

Дифференциальная  диагностика

Проводится с другими  гипербилирубинемиями (синдром Криглера-Найяра, Жильбера, Ротора), вирусным гепатитом, хроническим гепатитом проявляющимся  холестатическим синдромом, механической желтухой, первичным билиарнымциррозoм. В диагностике помогают особенности  бромсульфанеиновой пробы, малоизменены другие функциональные пробы, чaсто  семейный характер и начало болезни  в детстве или юношеском возрасте. При необходимости — лапароскопия, пункционная биопсия.

Лечение

1. Стремление избежать провоцирующих факторов (инфекции, физические и психические нагрузки, употребление алкоголя и гепатотоксичных лекарств)
2. Противопоказана инсоляция
3. Диета с ограничением тугоплавких жиров и продуктов содержащих консерванты. Витамины группы В.
4. Рекомендуются желчегонные средства.
5. Санация хронических очагов инфекции и лечение имеющейся патологии желчевыводящих путей.

Критерии эффективности  лечения

Уменьшение интенсивности  или устранение желтухи. Нормализация (достоверное уменьшение) уровня билирубина в крови. Продолжительность лечения — в течение всей жизни.

Профилактика

Родители, имеющие детей, страдающих этим синдромом, должны проконсультироваться у генетика перед планированием  очередной беременности. Аналогичным  образом следует поступать, если у родственников семейной пары, собирающейся иметь детей, диагностирован.

Синдром Ротора (Rotorsyndrome) — наследственный пигментный гепатоз, напоминает легкую форму синдрома Дабина — Джонсона— дефект экскреции билирубина менее выражен. Отличия: отсутствие 2-го пика на кривой выделения бромсульфалеина, обнаруживается желчный пузырь при холецистографии, не происходит образования тёмного пигмента в печеночных клетках.

Для наследственного синдрома Ротора характерна прямая гипербилирубинемия без нарушения активности печеночных ферментов. Синдром Ротора, как правило, возникает в детском возрасте, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В гепатоцитах находят признаки жировой дистрофии.

Клиническая картина

Проявляется интермиттирующей желтухой. Заболевание выявляется с  детства, нарастает билирубин, повышается содержание копропорфирина в моче, задерживается бромсульфалеин, желчный  пузырь в данном случае контрастируется. У большинства болезнь протекает  бессимптомно.

Диагностика

При синдроме Ротора желчный  пузырь при холецистографии контрастируется, а при бромсульфалеиновои пробе  вторичного повышения концентрации красителя не происходит. Причиной задержки бромсульфалеина при этом оказывается скорее не нарушение  экскреции, свойственное синдрому Дабина-Джонсона, а нарушение поглощения препарата печенью. При исследовании лидофенином печень, желчный пузырь и желчные протоки визуализируются.

Лечение

• выведение конъюгированного билирубина (усиленный диурез, активированный уголь как адсорбент билирубина в кишечнике);
• связывание уже циркулирующего билирубина в крови (введение альбумина в дозе 1 г/кг массы в течение 1 часа). Особенно целесообразно введение альбумина перед заменным переливанием крови;
• разрушение билирубина, фиксированного в тканях, тем самым освобождаются рецепторы, периферические рецепторы, которые могут связать новые порции билирубина, предотвращается его проникновение через гематоэнцефалический барьер. Достигается это посредством фототерапии. Максимальный эффект наблюдается при длине волны 450 нм. Лампы с синим светом более эффективны, однако они затрудняют наблюдение за кожей ребенка. Фотоисточник помещают на расстоянии 40 — 45 см над телом (процедуру проводить только в кювезе при контроле температуры). Глаза ребенка необходимо защитить. Фотодеградацию билирубина усиливает рибофлавин, являющийся даже во внутриклеточной концентрации хромофором. Необходимая длительность фототерапии уменьшается и при добавлении холестирамина, хотя этот препарат менее физиологичен, чем рибофлавин. Фототерапия значительно эффективней при одновременном проведении сеансов оксигенобаротерапии, так как кислород усиливает декомпозицию билирубина;
• стремление избежать провоцирующих факторов (инфекции, перегрузки), препаратов — конкурентов глюкоронирования или вытесняющих билирубин из связи с альбумином (пероральные контрацептивы, сульфаниламиды, гепарин, салицилаты). Следует избегать состояний, сопровождающихся повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера (ацидоз);
• использование достаточной водной нагрузки (профилактика синдрома сгущения желчи);
• Противопоказана инсоляция
• Диета с ограничением тугоплавких жиров и продуктов содержащих консерванты. Витамины группы В.
• Рекомендуются желчегонные средства.
• Санация хронических очагов инфекции и лечение имеющейся патологии желчевыводящих путей.
• в критических случаях — обменное переливание крови.