Патофизиология

На поздних стадиях патологического  процесса, вызванного ишемией мозга, а также при хронизации процесса возникает новый комплекс вторичных изменений - дегенеративно-дистрофические процессы, нарушения энзимных и метаболических систем, сосудистые изменения, образование антител к мозговой ткани, аутоиммунная агрессия и др. Они составляют патогенетическую структуру постишемической энцефалопатии, которая может продолжать развиваться (прогредиентное развитие). Эти процессы, а также изменения в других системах и органах с их последствиями имеют место и после реанимации организма, особенно если она была затяжной и поздней. В своей совокупности они составляют патогенетическую структуру постреанимационной болезни (В.А. Неговский) (см. раздел 1.4.2).

¹ Нарушение внутриклеточного гомеостаза Са²+ может иметь место не только при ишемии, но и при других формах патологии нервной системы, при чрезмерной и длительной гиперактивации нейрона, особенно в условиях энергетического дефицита, при усиленном действии глутамата и пр. Оно относится к типовым внутриклеточным патологическим процессам.

Гипоксия той или иной степени  сопровождает многие (если не все) формы  патологии мозга. Являясь типовым  и неспецифическим процессом, она, однако, может вносить значительный вклад в его развитие. Вместе с  тем умеренная гипоксия может  стимулировать метаболические и  пластические процессы в нейроне, способствовать адаптации и повышению резистентности, повышать трофический и пластический потенциал нейрона, усиливать адаптационные возможности мозга.

21.3.6. Синаптическая стимуляция и повреждение нейронов

Возбуждающая синаптическая стимуляция может играть важную роль в развитии патологии нейрона. Усиленная и длительная синаптическая стимуляция сама по себе вызывает функциональное перенапряжение нейрона, которое может завершиться дегенерацией внутриклеточных структур. Эти повреждения усиливаются при нарушениях микроциркуляции и мозгового кровообращения, действии токсических факторов.

Первостепенное значение синаптическая стимуляция имеет при развитии аноксических (ишемических) повреждений. Культура тканей нейронов становится чувствительной к аноксии лишь после установления синаптических контактов между нейронами. Синаптическая стимуляция реализуется через действие возбуждающих аминокислот (глутамат, аспартат, L-гомоцистеинат), причем эти повреждения подобны тем, которые возникают при ишемии и связаны с увеличенным содержанием внутриклеточного Са²⁺. Этот эффект известен как нейротоксическое (или цитотоксическое) действие возбуждающих аминокислот. С синаптической гиперактивацией, действием возбуждающих аминокислот и гипоксией связаны повреждение и гибель нейронов при эпилептическом статусе и в постишемическом периоде. При этом к патогенному действию указанных факторов присоединяется энергетический дефицит.

В связи с изложенным становятся понятными благоприятные эффекты (т.е. ослабление синаптического воздействия) уменьшения функциональной нагрузки, предотвращение дополнительных раздражений, «охранительное», по И.П. Павлову, торможение обратимо поврежденных нейронов.

21.3.7. Нарушение деятельности  нейрона при изменении процессов  внутриклеточной сигнализации

После восприятия рецептором сигнала (связывания рецептором нейромедиатора, гормона и др.) в нейроне возникает каскад цепных метаболических процессов, обеспечивающих необходимую активность нейрона. Важную роль в этих процессах играют так называемые усилительные, или пусковые, ферменты и образующиеся под их влиянием вещества-посредники, вторичные мессенджеры (см. главу 20).

Совокупность каскадных мембранных и внутриклеточных процессов  составляет эндогенную усилительную систему нейрона, которая может обеспечить многократное усиление входного сигнала и возрастание его эффекта на выходе из нейрона. Так, каскад метаболических процессов аденилатциклазного пути может усилить эффект стимула в 10⁷-10⁸ раз. Благодаря этому возможны выявление и реализация слабого сигнала, что имеет особое значение в условиях патологии, при нарушении синаптического проведения.

Многие изменения функций нейрона  связаны с действием патогенных агентов на определенные звенья систем внутриклеточной сигнализации. Фармакологическая  коррекция деятельности нейрона  и эффекты лечебных средств также  реализуются через соответствующие  изменения этих систем. Так, холерный и коклюшный токсины действуют  на процессы, связанные с активностью  мембранных G-белков, активирующих или  угнетающих аденилатциклазу. Ксантины (теофиллин, кофеин) обусловливают накопление цАМФ, что приводит к усилению деятельности нейрона. При действии ряда противосудорожных препаратов (например, дифенилгидантоина, карбамазепина, бензодиазепинов) и психотропных средств (например, трифтазина) угнетаются разные пути фосфорилирования белков, благодаря чему снижается активность нейронов. Ионы лития, применяемые при лечении некоторых эндогенных психозов, ослабляют деятельность системы фосфоинозитидов. С усиленным входом Са²+ связана эпилептизация нейронов, блокада этого входа антагонистами Са²+ подавляет эпилептическую активность.

21.3.8. Гиперактивность нейрона

Гиперактивность нейрона обусловлена значительным, выходящим из-под контроля нарушением баланса между возбуждением и

торможением нейрона в пользу возбуждения. В функциональном отношении она  заключается в продуцировании нейроном усиленного потока импульсов, который  может иметь различный характер: высокочастотные потенциалы действия; отдельные разряды; разряды, сгруппированные  в пачки, и пр. Особый вид гиперактивности представляет собой пароксизмальный деполяризационный сдвиг (ПДС) в мембране, на высоте которого возникает высокочастотный разряд (рис. 21-6). Такой вид гиперактивности рассматривается как проявление эпилептизации нейрона.

Указанный сдвиг баланса между  возбуждением и торможением может  быть обусловлен либо первичным усиленным  возбуждением нейрона, преодолевающим тормозной контроль, либо первичной  недостаточностью тормозного контроля. Первый механизм реализуется значительной деполяризацией мембраны и усиленным  входом Na+ и Са²+ в нейрон, второй - расстройством механизмов, обеспечивающих гиперполяризацию мембраны: нарушением выхода К+ из нейрона и входа Cl^- в нейрон.

Существенным эндогенным регулятором  активности нейрона является γ-аминомасляная кислота (ГАМК). Она вызывает торможение нейрона при связывании со своим рецептором. В результате усиливается поступление Cl^- в нейрон.

При растормаживании нейрона в  связи с ослаблением торможения и деполяризацией мембраны происходит усиление поступления Са²+ в нейрон. Кроме того, Са²+, находясь уже в цитозоле, нарушает поступление С1^- в нейрон, ослабляя, таким образом, изнутри ГАМКергическое торможение. С этим связана эпилептизация нейрона, возникающая под влиянием конвульсантов, которые нарушают ГАМКергическое торможение. Многие конвульсанты (например, пенициллин, коразол и др.) оказывают сложное действие на нейрон, одновременно активируя возбуждающие и инактивируя тормозные механизмы.

Хроническая стимуляция нейрона (например, при прямом электрическом раздражении, синаптическом воздействии, под влиянием возбуждающих аминокислот и др.) даже слабой интенсивности может с течением времени привести к гиперактивации нейрона. С другой стороны, выключение афферентации нейрона также обусловливает его гиперактивацию. Этот эффект объясняется повышением чувствительности нейрона и нарушением тормозных процессов.

Таким образом, патологическая гиперактивация нейронов, их эпилептизация представляет сложный комплекс разнообразных мембранных и внутриклеточных процессов. Для подавления эпилептической активности целесообразно комплексное применение веществ, нормализующих основные патогенетические звенья процесса. Среди корригирующих воздействий первостепенное значение имеют блокада поступления Са²+ и восстановление тормозного контроля.

21.4. ГЕНЕРАТОРЫ ПАТОЛОГИЧЕСКИ  УСИЛЕННОГО ВОЗБУЖДЕНИЯ (ГПУВ) 21.4.1. Понятие и общая характеристика

Расстройство деятельности ЦНС  возникает при воздействии достаточно мощного потока импульсов, способного преодолеть механизмы регуляции  и тормозного контроля других отделов  ЦНС и вызвать их патологическую активность. Столь мощный поток импульсов  продуцируется группой гиперактивных нейронов, образующих генератор патологически усиленного возбуждения (Г.Н. Крыжановский).

ГПУВ - это агрегат гиперактивных взаимодействующих нейронов, продуцирующий неконтролируемый поток импульсов. Интенсивность и характер этого потока не соответствуют поступающему сигналу и определяются только особенностями структурно-функциональной организации генератора. Вследствие того, что нейроны генератора активируют друг друга, генератор способен самоподдерживать свою активность, не нуждаясь в постоянной дополнительной стимуляции извне.

Возникая при повреждениях нервной  системы, генератор становится патогенетическим фактором развития процесса. Его образование  имеет характер универсального механизма и является типовым патологическим процессом, осуществляющимся на уровне межнейрональных отношений. Электрофизиологическим выражением деятельности генератора служат суммарные потенциалы составляющих его нейронов. В качестве примера таких потенциалов можно привести электрическую активность, регистрируемую в области генератора в гигантоклеточном ядре продолговатого мозга (рис. 21-7) и в эпилептическом очаге в коре головного мозга, который является одним из видов генератора.

Патогенетическое значение ГПУВ. Основное патогенетическое значение генератора заключается в том, что он гиперактивирует тот отдел ЦНС, в котором он возник или с которым он непосредственно связан, вследствие чего этот отдел приобретает значение патологической детерминанты (см. разд. 21.5), формирующей патологическую систему (см. разд. 21.6). Поскольку патологические системы лежат в основе соответствующих нервных расстройств (нейропатологических синдромов), образование генератора является начальным звеном этих расстройств.

21.4.2. Образование и деятельность  генераторов патологически усиленного  возбуждения

Генератор может образовываться при  действии разнообразных веществ  экзогенной или эндогенной природы, вызывающих либо нарушение механизмов тормозного контроля (что влечет за собой растормаживание и гиперактивацию нейронов), либо непосредственную гиперактивацию нейронов. В последнем случае тормозные механизмы сохранены, но они функционально неэффективны и не способны нормализовать деятельность нейронов. Во всех случаях обязательным условием образования и деятельности гене-

ратора является недостаточность торможения составляющих его нейронов.

Примером образования генератора при первичном нарушении торможения могут быть генераторы, возникающие при действии столбнячного токсина, стрихнина, пенициллина и других конвульсантов. Примером образования генератора при первичной гиперактивации

нейронов могут быть генераторы, возникающие при усиленной и продолжительной синаптической стимуляции, действии возбуждающих аминокислот (в частности, глутамата), неглубокой ишемии и постишемической реперфузии ЦНС. Генератор может возникать также при деафферентации нейронов после перерезки нервов и спинного мозга, с чем связаны деафферентационные болевые синдромы.

На ранних стадиях развития генератора, когда тормозные механизмы еще  сохранены, а возбудимость нейронов невысока, генератор активируется достаточно сильными стимулами, поступающими через  определенный вход в составляющую его  группу нейронов. На поздних стадиях, когда возникает глубокая недостаточность  тормозных механизмов и значительно  повышается возбудимость нейронов, генератор  может активироваться различными стимулами  из разных источников, а также спонтанно.

21.5. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ДЕТЕРМИНАНТА

21.5.1. Понятие и общая  характеристика

Образование генератора не всегда имеет  своим следствием возникновение  патологических реакций. При блокаде  распространения генерируемого  возбуждения механизмами тормозного контроля генератор оказывается  функционально изолированным и  не вызывает системных патологических эффектов. Патология возникает, если гиперактивируемый под влиянием генератора отдел ЦНС активно влияет на другие образования ЦНС, вовлекает их в патологическую реакцию и объединяет их в новую организацию - патологическую систему (Г.Н. Крыжановский). Во многих случаях, в частности на ранних стадиях образования патологической системы и в острых случаях, такой гиперактивный отдел ЦНС определяет характер деятельности патологической системы, он приобретает значение патологической детерминанты. Роль патологической детерминанты может играть любое образование ЦНС (отдел, ядро, нервный центр и пр.).

Патогенетическое значение патологической детерминанты. Патологическая детерминанта является формирующим, ключевым и управляющим звеном патологической системы. Возникновение детерминанты относится к разряду типовых патологических процессов, реализующихся на системном уровне.

Примером патологической детерминанты в коре головного мозга является мощный эпилептический очаг, под влиянием которого формируется комплекс из разрозненных, более слабых очагов эпилептической активности. Такой очаг формирует  эпилептический комплекс, представляющий собой патологическую (эпилептическую) систему. Если подавить с помощью  фармакологических средств или  хирургически удалить детерминантный очаг, то ком-

плекс распадается и вместо него вновь возникают отдельные эпилептические очаги.